《Neuron》阿尔茨海默病：炎症标志物在早期阶段很明显了

早在痴呆症发作之前，就有证据表明大脑免疫系统活动增强。DZNE和波恩大学医院（UKB）的研究人员根据对1000多名老年人的研究得出了这一结论。为此，在脑脊液中测量了各种蛋白质：它们作为指示神经系统炎症过程的所谓生物标记物。事实证明，其中一些分子似乎是免疫系统损伤控制程序的一部分，这可能有助于新药的开发。

　　

近年来，有证据表明，大脑的免疫系统和相关的炎症过程——也被称为“神经炎症”——在很大程度上促进了阿尔茨海默病的发展。有鉴于此，科学家们分析了各种免疫生物标志物，其特点是在脑脊液中具有良好的检测能力和可重复性的结果。“我们已经知道，这些标记物表明了阿尔茨海默病背景下的免疫过程。然而，这些标记物与脑容量、认知表现和其他参数之间的关系尚未像我们现在所做的那样全面研究，”Michael Heneka教授解释道，他在DZNE和UKB长期任职期间领导了目前的研究。自今年年初以来，他一直担任卢森堡系统生物医学中心主任。

“我们发现，即使没有痴呆的症状，其中一些炎症标志物也很明显，”Heneka说。“根据我们目前掌握的数据，我们目前还不能确定交货时间。但我估计至少要10到20年。”

广泛的数据库

调查的起点是所谓的DELCODE研究的数据，在这项研究中，DZNE与德国几所大学医院合作，研究痴呆症及其初期阶段。目前的研究项目包括了300名年龄在60岁以上的男性和女性的研究结果。这组人包括认知正常的成年人，有不同程度严重记忆问题的人，以及患有阿尔茨海默氏症的人。所有研究参与者都有脑脊液样本和标准化的记忆测试，并从大多数参与者身上采集了大脑的磁共振图像。对于每个研究参与者，数据包括基线检查和至少一年后的一次随访。对于一些受试者，研究结果是在长达5年的多次随访中得出的。

即使没有痴呆也会发作

“淀粉样蛋白和tau蛋白的生物标记物已经建立。这些蛋白质在老年痴呆症患者的大脑中积累，也可以在脑脊液中检测到。他们的水平通常甚至在痴呆症状出现之前就改变了，这被认为是神经损伤过程的标志。我们想知道炎症标志物是否以类似的方式反应，”Frederic Brosseron博士说，他是DZNE的科学家，也是当前发表在《Neuron》杂志上的第一作者之一。“事实上，我们发现大多数炎症标志物都升高了，尤其是当神经损伤标志物升高时。即使这些人还没有表现出痴呆的症状，这也适用。因此，我们记录的炎症标志物对于研究疾病早期阶段的神经炎症特别有用。”

神经保护的证据

其中两种标记物——属于“TAM受体家族”的蛋白质——似乎与损害控制程序有关。在这些高标记水平的研究参与者中，他们的脑容量相对较大，认知功能随着时间的推移下降得更慢。为了验证这些发现，Heneka的团队评估了ACE巴塞罗那阿尔茨海默病中心700多名成年人的研究数据，其中必须有轻度认知障碍。这一分析证实了DELCODE研究的结果。

“炎症过程本身并不是坏事，而是免疫系统对威胁性刺激的一种正常的保护性反应，尤其是在开始阶段。但是它们不应该持续太久，因此它们需要被监管，”Heneka说。他解释说，TAM家族蛋白已知可以影响免疫反应，促进细胞废物的处理。“支持这种保护功能将是一种有趣的药物研究方法。这就是我看到的潜在应用我们已经确定的标记。对于在常规护理中早期发现痴呆症，测量这些指标过于复杂。但是当在临床试验中测试新药时，还有其他的技术选择。在试验中，需要有指标来评估干预措施是否有效以及经过测试的药物是否有效。TAM标志物可能在这方面非常有用。”

Frederic Brosseron, Anne Maass, Luca Kleineidam, Kishore Aravind Ravichandran, Pablo García González, Róisín M. McManus, Christina Ising, Francesco Santarelli, Carl-Christian Kolbe, Lisa M. Häsler, Steffen Wolfsgruber, Marta Marquié, Mercè Boada, Adelina Orellana, Itziar de Rojas, Sandra Röske, Oliver Peters, Nicoleta-Carmen Cosma, Arda Cetindag, Xiao Wang, Josef Priller, Eike J. Spruth, Slawek Altenstein, Anja Schneider, Klaus Fliessbach, Jens Wiltfang, Björn H. Schott, Katharina Bürger, Daniel Janowitz, Martin Dichgans, Robert Perneczky, Boris-Stephan Rauchmann, Stefan Teipel, Ingo Kilimann, Doreen Goerss, Christoph Laske, Matthias H. Munk, Emrah Düzel, Renat Yakupov, Laura Dobisch, Coraline D. Metzger, Wenzel Glanz, Michael Ewers, Peter Dechent, John Dylan Haynes, Klaus Scheffler, Nina Roy, Ayda Rostamzadeh, Charlotte E. Teunissen, Natalie L. Marchant, Annika Spottke, Mathias Jucker, Eicke Latz, Michael Wagner, David Mengel, Matthis Synofzik, Frank Jessen, Alfredo Ramirez, Agustín Ruiz, Michael T. Heneka. Soluble TAM receptors sAXL and sTyro3 predict structural and functional protection in Alzheimer’s disease. Neuron, 2022; DOI: 10.1016/j.neuron.2021.12.016