意料之外：对付难缠的湿疹，性激素合成基因才是关键？

　　

       

                

人皮脂腺内的HSD3B1(红色)、细胞核(蓝色)和脂滴(黑色圆形区域)。

德克萨斯大学西南皮肤科医生领导的一项研究表明，一种常见的皮肤炎症可能是由性激素调节不良引起的。本周发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的这一发现，可能会为对抗这种疾病提供一个意想不到的新目标。

         

Tamia Harris-Tryon，医学博士，皮肤病学和免疫学助理教授。该实验室使用一系列实验方法来研究皮肤细菌和免疫系统之间的相互作用。

特应性皮炎(AD)是湿疹的一种。13%的儿童和10%的成年人患有AD，仅在美国，每年的治疗费用就高达53亿美元。

通讯作者Tamia Harris-Tryon，医学博士，UTSW皮肤病学和免疫学助理教授说:“我们通常认为湿疹是一种皮肤干燥的情况，用润肤霜治疗轻度湿疹。在这里，我们展示了一种对制造性激素很重要的基因，似乎在皮肤制造自己的润肤霜中发挥了作用。如果我们能改变这个基因的活性，我们就有可能帮助皮肤分泌更多的油脂和脂类来保湿，从而缓解湿疹患者的症状。”

Harris-Tryon博士解释说，之前的研究已经将AD与负责产生两种炎症免疫分子——白细胞介素4和13 (IL-4和IL-13)的基因过度活跃联系起来。一种相对较新的药物dupilumab——一种减少炎症分子数量的单克隆抗体——对许多中度至重度AD患者非常有效。然而，IL-4和IL-13导致这种形式湿疹的分子机制尚不清楚。

为了研究这个问题，Harris-Tryon博士和她的同事们把重点放在了皮脂腺细胞上。这些腺体会产生一种油性的蜡质屏障，覆盖在皮肤上，帮助皮肤保持水分。

研究人员给在培养皿中生长的人皮脂细胞注入IL-4和IL-13，然后使用一种叫做RNA测序的技术来读取整个基因组的基因活性，并将其与未使用这些免疫分子处理的皮脂细胞的基因活性进行比较。他们发现，一种名为HSD3B1的基因在接触到这两种白细胞介素时，其活性提高了60倍。HSD3B1会产生一种名为3b-羟基类固醇脱氢酶1的酶。

Harris-Tryon博士说，这一发现令人惊讶，因为众所周知，这种酶在睾酮和孕酮等性激素的产生中发挥着关键作用，但它从未与特应性皮炎和皮肤脂质的产生有关。人类基因活性数据库显示，HSD3B1在湿疹患者中倾向于过度活跃;一项针对dupilumab患者的单一研究表明，该药物似乎降低了HSD3B1的活性。这两项证据都表明，IL-4和IL-13提高了该基因的活性。

为了确定这个基因是如何影响皮脂分泌的，研究人员操纵了在培养皿中生长的皮脂细胞中HSD3B1的活性。他们发现，当他们降低这个基因的活性时，性激素的水平就会下降，皮肤皮脂的分泌就会增加。反之亦然，更多的基因活动导致更多的性激素和更少的皮脂。研究人员在患AD的老鼠模型中得出了类似的发现，性激素的分泌会减少皮肤脂质的分泌。

总之，Harris-Tryon博士说，这些发现表明，HSD3B1可能是对抗AD和其他形式湿疹的新靶点。她补充说:“改变这种基因的输出最终可能提供一种完全不同于目前存在的任何治疗方法的治疗AD的方法。”

Interleukins 4 and 13 drive lipid abnormalities in skin cells through regulation of sex steroid hormone synthesis 

https://doi.org/10.1073/pnas.2100749118