Nature Genetics：迄今为止最全面的乳腺癌单细胞空间图

　　

乳腺癌的肿瘤异质性非常大，这些具有不同功能的细胞对病因和治疗方案的确定非常重要。

研究发现肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)是对新辅助化疗反应良好的生物标志物，而肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与预后不良有关，是肿瘤免疫治疗的新靶点。

此外，间充质细胞也成为重要的耐药调节剂，驱动转移和抗肿瘤免疫。然而，这些细胞的确切亚类目前尚不清楚。

单细胞RNA测序(scRNA-seq)能全面、系统地绘制肿瘤细胞图，揭示细胞生物学、疾病病因学和药物反应。

有研究将scRNA-seq应用于人类乳腺癌，揭示TILs中的持续分化状态，组织驻留淋巴细胞在三阴性乳腺癌(TNBC)中的作用，以及TNBC中肿瘤细胞的化疗耐药。

迫切需要更详细、高分辨率的乳腺癌细胞图谱，以进一步确定乳腺癌的分类，识别细胞异质性及其相互作用，确定细胞分化事件。 

2021年9月6日，澳大利亚加文医学研究所研究团队在《Nature Genetics》期刊上发表了题为《A single-cell and spatially resolved atlas of human breast cancer》的研究论文。

研究开发了一种基于固有亚型分类(SCSubtype)的单细胞方法来揭示复发肿瘤细胞的异质性，提供了迄今为止最全面的乳腺癌细胞图像。

该研究发现了与临床结局相关的PD-L1/PD-L2+巨噬细胞新群体。间充质细胞可分为三个不同的亚群。

空间转录组揭示了基质细胞和免疫细胞之间的相互作用，并为抗肿瘤免疫调节提供了独特的见解。

利用单细胞特征对一个大型乳腺癌队列进行反卷积，将阶段划分为9个“生态型”，这些生态型具有独特的细胞组成和临床结果。

 

 

首先，为了明确乳腺癌的细胞结构，研究小组分析了三种常见的临床亚型(雌激素受体阳性，ER+;人表皮生长因子受体2阳性，HER2+;三阴性乳腺癌，使用scRNA-seq)。26例原发性肿瘤，并鉴定出一种恶性上皮细胞。

 

 

基于使用PAM50基因标记的广泛转录组分析，乳腺癌被分为五个内在分子亚型。然而，乳腺癌分子亚型在单个细胞水平上的作用尚不清楚。因此，研究小组开发了一种与scRNA-seq兼容的固有分子亚型分型方法- scsubtype。

结果表明，SCSubtype能够揭示细胞异质性，正确识别恶性细胞，特异性高于batch和scRNA-seq。

接下来，研究小组研究了驱动肿瘤内转录异质性(ITTH)的生物途径，并生成了574个ITTH基因签名。这些基因特征鉴定出7个具有不同功能特征的基因模块(GMs)。

gm也揭示了肿瘤细胞的异质性。总的来说，SCSubtype和gm的分析为ITTH的分类提供了一种互补的新方法，进一步证明了肿瘤细胞的巨大异质性。

 

 

为了高分辨率检测乳腺肿瘤的微环境，研究小组对免疫细胞和基质细胞进行了重新分类，在患者中发现了18个T细胞、先天性淋巴细胞簇和13个髓样细胞簇，5种癌成纤维细胞簇，三种内皮细胞簇和三种壁细胞簇。

不同临床亚型的免疫细胞簇在性质上存在差异，需要根据不同的临床亚型制定最合适的靶向策略。

他们还在不同的乳腺癌亚型和正常乳腺组织样本中发现了相似的基质细胞簇，这表明基质细胞簇可能是在肿瘤环境中经历重塑的常驻细胞类型。

 

 

空间转录组分析显示，不同临床亚型的相关细胞簇在空间排列上是相互排斥的。最后，基于单细胞结果和大型乳腺癌队列，研究小组进行了聚类分析。

结果表明，这9个肿瘤簇具有相似的细胞组成，称为“生态型”。这些生态型与肿瘤亚型、sc亚型细胞分布及主要细胞类型的多样性有关，且各生态型之间的预后存在明显差异。

 

 

总的来说，这项工作从单细胞RNA测序、空间转录组和免疫表型三个层面定义了乳腺癌的细胞图谱，揭示了乳腺癌新的免疫表型，并对乳腺癌进行了全面的分类。细胞模型提供了一个重要的基础。

原始链接:https://www.nature.com/articles/s41588 - 021 - 00911 - 1

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