港大生物学家鉴定促进神经退行性疾病的细菌蛋白

　　

   

   

细菌curli通过交叉播种促进α-synuclein的聚集，导致线粒体应激和神经变性。

资料来源:香港大学

越来越多的证据表明，肠道微生物在调节帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的进展中发挥着关键作用，但这种微生物-宿主相互作用的分子机制尚不清楚。香港大学(港大)生物科学学院Chaogu ZHENG博士领导的研究小组最近发现，细菌来源的卷曲淀粉样原纤维促进宿主神经变性。这项新研究提供了直接证据，表明细菌可以分泌形成淀粉样原纤维的蛋白质，淀粉样原纤维进入宿主神经元，促进蛋白质聚集和神经退化。抑制细菌分泌这种蛋白质的能力可能是对神经退行性疾病的预防性治疗。研究结果发表在美国领先的多学科期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

神经退行性疾病是由神经元中的蛋白质聚集引起的。近年来的研究表明，肠道细菌可能在神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用。例如，杀死肠道大部分细菌的抗生素治疗可以帮助改善小鼠帕金森病的病理生理学。尽管出现了“微生物-肠道-大脑”联系的想法，但对调节神经退化进程的细菌分子知之甚少。

为了解决这个问题，研究小组在PD动物模型中筛选了能够减轻PD症状的大肠杆菌基因。这种动物是一种被称为秀丽隐杆线虫的微观线虫，被世界各地的科学家用作生物研究的重要模式生物。由于这种动物以细菌为食，研究小组将其发展成为分析细菌-宿主相互作用的强大工具。

通过全基因组筛查，郑博士的研究小组确定了38种可以促进动物宿主神经退化的细菌基因。其中两个基因编码形成curli（一种细菌淀粉样纤维）的蛋白质。研究人员随后发现，细菌curli进入神经元，交叉植入人类淀粉样α-突触核蛋白并促进其聚集，从而导致蛋白质毒性、线粒体功能障碍和神经元死亡。从遗传学上删除curli基因或从药理学上抑制curli形成可显著抑制PD症状并改善神经元功能。

一种潜在的治疗方法

此外，研究小组发现，curli还促进了阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病动物模型的神经退行性变，这表明curli分泌的细菌可能对一系列神经退行性疾病产生有害影响。在肠道中靶向curli的产生可能是一种预防或减缓蛋白质聚集疾病进展的一般治疗方法。

“这项研究的一个有趣发现是，绿茶提取物中的一种称为EGCG的多酚几乎可以完全抑制细菌的curli分泌，并在抑制神经退行性变方面具有惊人的效果。这与饮用绿茶对预防神经退行性疾病具有有益作用的观察结果是一致。”这项研究开辟了一个新的方向，通过靶向人类肠道细菌curli的产生，开发神经退行性疾病的预防措施。

郑博士指出了这项研究的重要性，并补充说：“这项研究为理解肠道微生物群中的细菌成分如何影响动物神经健康建立了一个新的范例。”他计划继续研究从筛选上识别的其他细菌分子，并研究它们如何影响宿主神经退行性变。郑博士设想，在神经退行性变的背景下，全面了解细菌与宿主的相互作用有助于确定神经退行性疾病的新治疗靶点。

DOI

https://doi.org/10.1073/pnas.2106504118