三联体稳定因素的发现为亨廷顿氏舞蹈症和其他重复扩增障碍带来希望

新的研究已经确定了DNA错配修复途径中的一种机制，它可以阻止异常的三核苷酸重复扩增和亨廷顿病的进展。

　　

当CAG核苷酸三胞胎在一个叫做亨廷顿的基因中过度重复时，一种毁灭性的、目前无法治疗的神经退行性“重复扩增障碍”就会出现，称为亨廷顿病(HD)。

伦敦大学学院(UCL)和剑桥大学的研究小组的最新研究发现，DNA“错配修复”途径中的一种机制可以阻止异常的三核苷酸重复扩增，从而阻止HD的进展。

这些发现可能导致HD和其他罕见重复扩增疾病的新疗法。文章发表在Cell Reports，“FAN1通过MLH1保留控制错配修复复合物组装，以稳定亨廷顿病中CAG重复扩增。”

最近的全基因组关联研究(GWAS)已经确定FAN1是亨廷顿舞蹈病的修饰因子——一种改变疾病症状表达的基因。在这项研究中，研究人员研究FAN1的作用，它是一种Fanconi贫血途径的DNA修复核酸酶。

通过在人类细胞中设计的研究和能够读取和计数CAG重复的方案，研究人员建立了FAN1通过阻断DNA错配修复蛋白复合物的积累来停止重复扩增，从而减轻患者来源的细胞的毒性。

作者指出:“在这项研究中，我们调查了HD基因修饰剂FAN1和MLH1的相互作用，以及它们在患者来源的细胞、HD小鼠模型和U2OS细胞系统中重复不稳定性中的作用。”

通过生化共免疫沉淀分析，作者证明了FAN1与DNA错配修复蛋白MSH3竞争，与DNA错配修复通路的另一成员MLH1发生物理作用，从而抑制了功能错配修复蛋白复合物的组装，否则会促进CAG重复扩增。研究人员还在FAN1的氨基端识别出一个特定的保守基模，称为SPYF基模，该基模与MLH1结合。

作者发现FAN1通过两种不同的途径稳定CAG重复。一方面，它与MLH1结合，限制其与MSH3结合，从而抑制功能错配修复复合物的组装，另一方面，它的核酸酶活性促进了精确修复。FAN1的这种关键作用突出了HD治疗的潜在途径。通过药物模拟或增强FAN1介导的错配修复阻断将改变疾病的进程。

FAN1通过稳定三重体完整性改变亨廷顿病的发病机制

来自伦敦大学学院皇后广场神经学研究所和英国痴呆研究所的联合作者Robert Goold和Joseph Hamilton说:“多年来，DNA修复基因改变亨廷顿舞蹈病的证据不断增加。我们表明，新的机制仍在等待发现，这对患者来说是好消息。”

该团队目前正与位于剑桥附近Babraham研究园区的生物技术公司Adrestia Therapeutics合作，将这些发现转化为治疗英国和世界各地大量患者的疗法。

Sarah Tabrizi博士是伦敦大学学院亨廷顿疾病中心、伦敦大学学院皇后广场神经学研究所和英国伦敦大学学院痴呆症研究所的主任，她说:“我们的下一步是确定这种相互作用在更多生理模型中的重要性，并检查它是否在治疗上是可控制的。我们现在正与关键的制药伙伴合作，试图开发针对这种机制的疗法，可能有一天会进入临床。”Tabrizi是这项研究的通讯作者。

来自剑桥大学英国痴呆症研究所的Gabriel Balmus博士是这篇论文的共同通讯作者，他说:“目前有超过50种CAG重复扩增障碍是无法治愈的。如果可行，这一领域表明，由此产生的治疗方法不仅可以应用于亨廷顿氏病，还可以应用于所有其他重复扩增障碍。”