北京大学肿瘤医院分子影像临床转化平台建设取得系列突出成绩

科研团队借助于北大医学独特临床优势，常规实现新型下一代固体靶核素64Cu、124I、89Zr的生产和临床/科研使用。多项放射性药品临床转化在国内处于领先地位。

　　

在恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病等重大疾病的诊断治疗中，分子影像技术具有不可替代的优势。分子影像技术是生命科学和临床医学最重要的一类工具,传统成像技术难以实现早期微小肿瘤成像，核医学分子影像可以达到无创精准个体化的诊疗。以PET/CT为代表性的新技术的出现为疾病诊疗提供了全新视野,如果把PET设备等核医疗装备看作“枪炮”，核素的示踪剂就是“弹药”。当前我国的现状是，“枪炮”短缺的问题逐步得到解决，然而，绝大部分“弹药”都依赖进口。

北京大学肿瘤医院核医学科杨志、朱华团队借助于北大医学独特临床优势，常规实现新型下一代固体靶核素64Cu、124I、89Zr的生产和临床/科研使用。多项放射性药品临床转化在国内处于领先地位。围绕肿瘤异质性、亚临床病灶的影像检测监测难题，该团队专注于系列新靶点开发、新诊疗探针的临床转化工作。近期这些工作包括：

1. 针对前列腺癌精准诊断难题，研制新型PMNs-813多模态探针，该探针具备PET/MRI/PAI多模态增强造影功能，能够提高前列腺癌诊断效果，还可通过核素治疗和黑色素光热治疗模拟协同治疗场景，探索协同治疗的合理化应用以及PET/MRI双重造影用于治疗监测的可行性。相关成果以“A Highly Specific Multiple Enhancement Theranostic Nanoprobefor PET/MRI/PAI Image-Guided Radioisotope Combined Photothermal Therapy in Prostate Cancer”为题，于2021年4月发表在Small杂志上。

图1： 诊疗一体化 PMNs-II-813 纳米探针的多模态显像设计

2. 针对新冠疫情暴发、暂无针对性疗法的形势，以新冠病毒入侵人体的关键—人体血管紧张素转换酶2（ACE2）为靶点，开发出HZ20系列PET探针，无创、实时监测人体ACE2分布。首次报道年轻女性卵巢黄体中有明显的ACE2摄取。相关成果以“Molecular PET/CT Profiling of ACE2 Expression In Vivo:Implications for Infection and Outcome from SARS-CoV-2”为题，于2021年6月发表在Advanced Science杂志上。

图2：ACE2靶向探针的作用机制及临床转化示意图

3.针对靶向成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein，FAP）瘤显像临床转化研究，开发出具有专利权的Al18F-NOTA-FAPI，将Al18F-FAPI应用于肺癌、结直肠癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌等数种类型癌症患者的PET/CT显像。其有望替代68Ga-FAPI-04 PET/CT在临床肿瘤成像领域的推广应用。此外，在临床应用方面，Al18F-NOTA-FAPI可能作为2-[18F]FDG PET/CT成像的补充，为患者的诊断提供更多的有益信息。相关成果以“Clinicaltranslational evaluation of Al18F-NOTA-FAPI for fibroblastactivation protein-targeted tumour imaging”为题，于2021年7月发表在Eur J Nucl Med Mol Imaging杂志上。

图3： Al18F-FAPI应用于荷瘤鼠Micro PET/CT及临床PET/CT

4. 针对肿瘤免疫治疗（抗PD-1治疗）优势患者筛选及疗效评价挑战，研制出新型固体靶核素124I，优化出室温条件60秒快速、原位标记单抗技术，实现基于我国NMPA批准的首个抗PD1治疗药物（JS001, 特瑞普利单抗）的直接放射性标记的临床研究。相关成果以“Positron Emission Tomography Imaging of Programmed Death 1Expression in Cancer Patients Using 124I-Labeled Toripalimab：A Pilot Clinical Translation Study”为题，于2021年5月发表在Clinical Nuclear Medicine杂志上。

图4： I-124标记PD1单抗的PET 临床转化

5.目前预测PD-1/PD-L1单抗疗效较为成熟的生物标志物主要是PD-L1表达。北京大学肿瘤医院核医学科和胸部肿瘤内一科合作，研制Ga-68标记的PD-L1靶向低分子量多肽（LMW）探针,首次用于进展期肺癌的临床转化研究展示了在可行的时间窗内用PET显像的方式对患者进行PD-L1表达水平检测的可行性和研究潜力。相关成果以“First-in-human evaluation of a PD-L1-binding peptide radiotracer in non-small cell lung cancer patients with PET”为题，于2021年8月发表在Journal of Nuclear Medicine杂志上。

图5： 68Ga-LMW在不同PD-L1表达水平肿瘤中的PET分析

积极响应国家发布的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035）》，北京大学肿瘤医院核医学科分子影像临床转化平台以一系列强大的医用同位素药物研发能力和优异的临床转化，积极推动国产放射性药物原创性研究，面向重大疾病新靶点如：肿瘤免疫治疗及其配体（PD1/PDL1）前列腺癌表明膜抗原（PSMA）,血管紧张素转换酶2（ACE2）等开展分子影像前沿研究，实现多个探针的首次临床转化研究，新型核素探针能够有效探测体内病灶并有望实现疗效监测，为提升人民健康水平提供技术支持。

附：参考文献( ?代表共同第一，*代表通讯)

1.Lei Xia, Xiangxi Meng, Li Wen, Nina Zhou, Teli Liu, Xiaoxia Xu, Feng Wang, Zhen Cheng, Zhi Yang*, Hua Zhu*. A Highly Specific Multiple Enhancement Theranostic Nanoprobe for PET/MRI/PAI Image-Guided Radioisotope Combined Photothermal Therapy in Prostate Cancer. Small, 2021, 17(21), 2100378.

2.Hua Zhu?,*, Hanwen Zhang?, Nina Zhou?, Jin Ding, Jinquan Jiang, Teli Liu, Ziyu Liu, Feng Wang, Qian Zhang, Zhuochen Zhang, Shi Yan, Lei Li, Nadia Benabdallah, HongjunJin, Zhaofei Liu, Lisheng Cai, Daniel LJ Thorek*, Xing Yang*, Zhi Yang*. Molecular PET/CT profiling of ACE2 expression in vivo: implications for infection and outcome from SARS-CoV-2. Advanced Science. 2021, DOI: 10.1002/advs.202100965.

3.Shuailiang Wang, Xin Zhou, Xiaoxia Xu, Jin Ding, Song Liu, Xingguo Hou, Nan Li, Hua Zhu*, Zhi Yang*. Clinical Translational Evaluation of Al18F-NOTA-FAPI for Fibroblast Activation Protein Targeted Tumour Imaging. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2021, DOI:10.1007/s00259-021-05470-4.

4.Shujing Wang?, Hua Zhu?,*, Jin Ding, Feng Wang, Lixin Ding, Yan Zhang, Nan Li, Sheng Yao, Xinan Sheng*, Zhi Yang*. Positron Emission Tomography Imaging of Programmed Death 1 Expression in Cancer Patients Using Iodine-124 Labeled Toripalimab: A Pilot Clinical Translation Study. Clinical Nuclear Medicine, 2021, 46(5), 382-388.

5.Xin Zhou?, Jinquan Jiang?, Xue Yang?, Teli Liu, Jin Ding, Sridhar Nimmagadda, Martin G Pomper, Hua Zhu*, Jun Zhao*, Zhi Yang*, Nan Li*. First-in-human evaluation of a PD-L1-binding peptide radiotracer in non-small cell lung cancer patients with PET. Journal of Nuclear Medicine, 2021, DOI: 10.2967/jnumed.121.262045.