Molecular Cell：致命朊病毒的第一次原子水平成像

感染性朊病毒的最高分辨率成像提供了第一个原子水平的数据，这些异常的蛋白质是如何组装在人类和动物身上导致致命的神经退行性疾病的，以及它们如何成为新的治疗方法的潜在目标。

　　

   

   

视频:传染性朊病毒原纤维的3D结构，使用高分辨率电子显微镜显示。值得注意的是，一层一层的相同的腐败蛋白质形成了感染性朊病毒原纤维的梯级。

资料来源:凯斯西储大学/美国国家卫生与发展研究所

有史以来最高分辨率的感染性朊病毒成像提供了第一个原子水平的数据，这些异常蛋白质是如何组装在人类和动物身上导致致命的神经退行性疾病的，以及它们如何可能成为新的治疗方法的目标。

由凯斯西储大学和美国国立卫生研究院(NIH)进行的这项研究可在分子细胞上获得。(DOI: 10.1016/j.m olcell .2021.08.011。)

“这些详细的朊病毒结构为理解和靶向这些目前无法治疗的疾病提供了一个新的前提，”该研究的首席和共同通讯作者、凯斯西储医学院病学系助理教授艾莉森·克劳斯(Allison Kraus)说。“现在，开发和测试关于朊病毒如何组装成具有高度传染性和致命性的蛋白质结构的假设要容易得多。

她说，看到这些致命蛋白质的基本组成部分，为阻止朊病毒的传播、积聚和毒性的治疗策略提供了基础。

朊病毒蛋白在脑组织,传播他们的“错误折叠形状不规则的常规版本相同的蛋白质和哺乳动物疾病的来源,包括人类条件克雅氏病(CJD)和它的变体,称为vCJD症,以及Gerstmann-Straussler-Scheinker综合症等。

类似的朊病毒样机制出现在其他神经退行性疾病(包括帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或肌萎缩性脊髓侧索硬化症)、慢性创伤性脑病(CTE)和阿尔茨海默病)发展过程中的特征蛋白中。

虽然这种情况很少见，但朊病毒疾病可以在人与人之间传播;其他疾病很容易在动物之间传播，如慢性消瘦病。

在这项研究中，研究人员从临床患病仓鼠的大脑中提取了适应啮齿动物的痒病朊病毒。

高分辨率

利用美国国立卫生研究院和克利夫兰结构和膜生物学中心的低温电子显微镜(cryo-EM)，以及Kraus (CWRU)、Byron Caughey (NIH)和研究技术分部(NIH)之间的合作管道，研究人员能够确定这些蛋白质的基本组成部分，包括它们的氨基酸的位置。

通过将朊病毒悬浮在冰中，低温电子技术允许研究人员拍摄数千张蛋白质组装的图像，并使用专有软件建立三维原子分辨率模型。

Kraus说，这是首次成功的成像，达到了脑源性朊病毒的原子级细节，为类似的“解决其他朊病毒结构”打开了大门。该研究还获得了另一种不同朊病毒株的低分辨率图像，揭示了两种菌株之间的结构差异。

“人们认为朊病毒的结构有很多不同，因为它们与不同的疾病有关。”“更高分辨率的图像提供了这些传染性疾病的病因和进展的许多方面的清晰度，这些疾病是由蛋白质而不是病毒或细菌引起的。”