顺序组合疗法可以使侵袭性癌症患者的治疗更有效

由加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员领导的一项新的临床前研究表明，用免疫检查点抑制剂治疗侵袭性癌症患者，包括黑色素瘤、胰腺癌和结肠直肠癌患者，然后迅速配合突变靶向治疗，可以帮助克服治疗耐药性，帮助患者活得更长。

　　

洛杉矶消息，由加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员领导的一项新的临床前研究表明，用免疫检查点抑制剂治疗侵袭性癌症患者，包括黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌患者，随后迅速采用突变靶向治疗，可以帮助克服治疗耐药性，帮助人们活得更长。

免疫检查点抑制剂通过重新激活杀死肿瘤的免疫细胞或T细胞来发挥作用，而突变靶向疗法则杀死那些含有开启癌症驱动通路的特定突变的肿瘤，这彻底改变了晚期癌症患者的治疗方式。然而，对每一种疗法的抵抗是一个普遍的问题——特别是当抵抗在大脑中发展时——限制了这些新疗法的有效性。

最近的研究表明，结合针对PD-1/L1的免疫检查点抑制剂和MAPK靶向疗法(通常单独用于治疗癌症患者)可能有助于克服治疗耐药性。然而，加州大学洛杉矶分校的一个研究小组在他们的新研究中发现，简单地同时开始治疗并不是最佳方法。相反，从两剂量的抗PD-1/L1治疗开始，然后加入MAPK靶向治疗，在延长肿瘤缩小和防止耐药性发展方面更有效。

“我们的武库中已经有了治疗晚期癌症的强效药物，”加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的医学教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的成员Roger S. Lo医学博士说。“知道如何合理用药、排序并将它们结合起来，为医生提供了现实的、近期的机会，以提高患者的生存率。”

在发表在《Cancer Cell》杂志上的这项研究中，研究人员在由BRAF、NF1、NRAS和KRAS等常见基因突变驱动的人类黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌的多个动物模型中测试了不同的顺序组合方案。

他们一致发现，只有一种治疗方案的效果远远优于其他方案，并揭示了分子和细胞机制，以解释为什么在联合治疗的基础上进行排序可以使治疗效果最大化。他们还分析了自己的临床试验数据，发现与未接受免疫检查点治疗的患者相比，无意中接受免疫检查点治疗的患者随后靶向MAPK治疗的反应更好。

加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的助理副教授、资深合著者Gatien Moriceau博士说:“最佳方案导致肿瘤中‘好的巨噬细胞’和负责杀死肿瘤的T细胞的克隆扩增达到最高水平。临床数据的回顾性分析支持我们的发现，但我们需要在专门基于我们的动物研究设计的临床试验中对我们提出的快速疗法进行前瞻性测试。”

该团队还证明，在加入MAPK抑制剂之前，对抗PD-1/L1治疗进行合理测序，可以抑制黑素瘤脑转移，提高小鼠存活率。

研究人员在癌细胞扩散到的所有身体部位发现了强大的t细胞克隆扩增，包括大脑。研究小组发现，两种类型的免疫检查点疗法——抗PD-1/L1 和抗CTLA -4——进一步消除了癌症的扩散，包括向大脑的扩散，并延长了小鼠的生存时间。

在顺序组合疗法中，该团队能够使肿瘤对身体的抗癌T细胞更明显，并且T细胞的生长环境更适合它们的生长和杀死肿瘤的活动。

“尤其是在黑色素瘤中，我们对这种疗法如何有效地抑制治疗耐药性感到惊讶，”Lo说。“在转移性模型中，大多数患有转移性黑色素瘤的动物在几周内死于脑转移，我们提出的方案提供了完全缓解的生存期，常规延长至10个月，这是目前我们最长的随访时间。”

这项研究受到了临床观察的启发，这些观察产生了这个团队在实验室中测试的假设。基于这些实验室发现，该团队已经开始在加州大学洛杉矶分校的一项临床试验中测试理性测序。

原文检索：Anti-PD-1/L1 lead-In before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy