邹益民教授：阿尔茨海默氏症大脑突触退化的关键机制

神经生物学家已经发现了与阿尔茨海默病等脑部疾病有关的关键突触的维持和衰退背后的长期寻求的机制。研究人员确定了在老年痴呆症患者大脑中发现的导致淀粉样β相关突触变性的主要成分。这一发现提出了一种解决神经退行性疾病的替代方法：通过直接阻断β淀粉样蛋白的毒性作用来保护突触。

　　

在阿尔茨海默氏症等大脑疾病中，这些储存着我们宝贵记忆的突触连接，众所周知会过早地崩溃并消失。这种突触退化被认为早在记忆丧失之前就开始了，并随着疾病的进展而加速。神经退行性疾病中突触退化的原因还没有被很好地理解，主要是因为科学家还没有解开在我们的一生中通常将这些微小结构(平均直径为一微米)结合在一起的关键机制。

加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)的神经生物学家现在已经发现了长期以来寻求的维持谷氨酸突触的机制。基于这一基础发现，邹益民教授和同事们确定了导致淀粉样蛋白相关突触退化的主要成分。淀粉样蛋白是由36-43个氨基酸组成的多肽，来源于淀粉样前体蛋白(APP)，是阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分。

尽管付出了巨大的努力，但治疗阿尔茨海默病的药物发现一直没有成功。到目前为止，主要的方法是要么减少淀粉样蛋白的产生，要么清除淀粉样蛋白斑块。

这一研究发现于8月18日发表在Science Advances杂志上，这项新发现提出了一种更下游的替代方法:通过直接阻断β淀粉样蛋白的毒性作用来保护突触。

谷氨酸突触是高度极化的结构，突触前部分来自一个神经细胞，突触后部分来自另一个神经细胞。这种极性保证了信息流的正确方向。邹教授实验室之前发现，在大脑发育过程中，高度极化的突触结构是由平面细胞极性(PCP)通路的组成部分组装的，这是一个沿着组织平面极化细胞-细胞连接的强大信号通路。利用超分辨率显微镜，研究人员检测到了这些PCP信号成分的精确位置，这些成分被称为Celsr3、Frizzled3和Vangl2，位于成人大脑的谷氨酸突触中。他们随后发现，去除这些组成部分，可以显著改变突触的数量。这些组成部分对成年神经元突触的初始组装至关重要。这些令人惊讶的发现表明，正常大脑中的整体突触数量是由Celsr3(稳定突触)和Vangl2(分解突触)之间的微妙平衡维持的。

他们对这些成分是否与突触退化有关感到好奇，并测试了淀粉样蛋白(阿尔茨海默病中突触丧失的关键驱动因素)是否会影响这些蛋白质的功能或相互作用。在一系列实验中，他们发现淀粉样蛋白寡聚体与Celsr3结合，并允许Vangl2更有效地分解突触，可能是通过削弱Celsr3和Frizzled3之间的相互作用。

“这就好像β淀粉样蛋白很早以前就发现了我们突触的阿基里斯之踵，”邹教授说。

当研究人员从神经元中移除Vangl2时，他们发现无论是在神经元培养中还是在暴露于淀粉样蛋白寡聚体的动物中，β淀粉样蛋白都不再导致突触退化。Ryk是PCP通路的调控因子，与Frizzled3和Vangl2相互作用，也存在于成人突触中，并以与Vangl2相同的方式介导突触分解。研究人员发现，使用功能阻断抗体阻断Ryk可以保护突触免受淀粉样蛋白引起的退化。

为了进一步验证这一基本信号通路是阿尔茨海默病中突触变性的主要靶点这一假设，研究人员使用了5XFAD小鼠，一种著名的β淀粉样蛋白病理小鼠模型。这只转基因小鼠携带了五种导致阿尔茨海默病的人类突变，因此表现出突触退化和认知功能丧失的严重症状。他们发现，通过基因敲除从成年神经元中移除Ryk可以保护突触，并保留5XFAD小鼠的认知功能。注入阻断Ryk抗体的功能也保护了5XFAD小鼠的突触并保留了认知功能，表明Ryk抗体是一种潜在的治疗药物。

这些令人兴奋的结果表明，PCP途径是阿尔茨海默病中淀粉样蛋白诱导的突触丢失的直接靶点。

“淀粉样蛋白病理和突触丧失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段，甚至在认知能力下降被检测到之前，早期干预，如恢复PCP通路的平衡，可能会对阿尔茨海默病患者有益，”邹教授说。

星形胶质细胞和小胶质细胞激活所反映的神经炎症也是阿尔茨海默病的病理特征，它可以由淀粉样蛋白积累引起，并已知会加速突触丧失。令人兴奋的是，邹教授实验室发现Ryk抗体也可以阻断5XFAD小鼠星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。尽管他们不能区分这是由于突触保护的间接作用，还是炎症中Ryk功能的阻断，或者两者都是，邹教授认为，研究结果与认知行为的改善相一致，并进一步支持Ryk作为阿尔茨海默病中保护突触和减少炎症的潜在治疗靶点。

“这一发现可能适用于一般的突触变性，因为PCP成分可能是介导其他神经退行性疾病(如帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症(Lou Gehrig’s disease))突触丢失的直接突触靶点，”邹教授说。

（生物通）

作者简介：

邹益民，教授，1988年获复旦大学遗传学学士学位， 1995年获美国加州大学大学生物化学和分子生物学专业博士学位，1995年至2000年在美国加州大学（UCSF）神经发育学专业进行博士后工作，2000年至2006年担任美国芝加哥大学神经生物学、药理学和生理学部助理教授，2006年被该校聘为副教授，同年进入美国加州大学生物科学部神经生物学系担任副教授，2011年晋升为教授。主要从事轴突导向和神经回路的分子和细胞机制研究，中枢神经系统如何对外伤性损伤作出反应，以及在脊髓损伤后调控轴突再生的机制研究工作。邹益民教授长期开展有创新性的研究工作，具有世界一流的研究水平，其中一些研究取得了突破性的进展，得到了学术界同行的肯定。分别在Nature，Science，Cell，Annu Rev Neurosci，Nat Neurosci，Neuron等高水平刊物上发表学术论文20余篇，累计影响因子达320；论文常被专评,且它引次数非常高，在神经发育生物学领域作出了突出的贡献，亨有较高的知名度。

原文检索：

Bo Feng, Andiara E. Freitas, Lilach Gorodetski, Jingyi Wang, Runyi Tian, Yeo Rang Lee, Akumbir S. Grewal, Yimin Zou. Planar cell polarity signaling components are a direct target of β-amyloid–associated degeneration of glutamatergic synapses. Science Advances, 2021; 7 (34): eabh2307 DOI: 10.1126/sciadv.abh2307