迟洪波博士Nature发文：CRISPR-Cas9技术解析关键免疫细胞的选择性调控

滤泡辅助型T（Follicular helper T, Tfh）细胞的代谢控制途径为药物刺激适应性免疫应答提供了靶点。

　　

 

Chi Hongbo博士

美国圣犹达儿童研究医院迟洪波教授领导的研究小组发现了一种生物途径，可以选择性地调控关键免疫细胞：称为滤泡辅助性T细胞（Tfh）的发育及体液免疫反应。

这一发现为开发激活代谢途径的药物提供了希望，从而提高疫苗的有效性，包括那些预防COVID-19的疫苗。这些药物可以刺激免疫系统在免疫后产生更强烈的反应，产生更多的抗体来对抗病毒或细菌。

这项研究发表在Nature杂志上，为开发药物奠定了基础，这些药物可以降低这种途径，减轻红斑狼疮等自身免疫性疾病。在这种疾病中，过度活跃的免疫系统会产生抗体，攻击身体自身的组织。

领导这项研究的迟洪波教授主要从事T细胞所介导的适应性免疫的信号和代谢通路研究，在T细胞命运和功能研究中解析免疫信号和细胞代谢的相互作用以及树突状细胞介导的T细胞反应的外部控制信号方面取得了突出的成果。

调节适应性免疫反应

研究人员发现了一种代谢控制途径，可以选择性地调节适应性免疫系统中特定免疫细胞的发育。这些细胞被称为滤泡辅助性T细胞。

适应性免疫系统之所以如此命名，是因为当身体被病毒或细菌感染时，它学会了针对病原菌并攻击它们。Tfh细胞激活适应性免疫系统的组成部分称为体液免疫。体液免疫主要通过产生抗体来攻击在细胞外循环的入侵者，而另一种适应性免疫系统组件：细胞免疫，则攻击被感染细胞内的入侵者。

在他们的实验中，研究人员试图了解是否存在一种代谢控制途径，可以修改Tfh来激活它们。当这些细胞被激活时，它们会帮助产生抗体的B细胞成熟，并产生抗感染的抗体。

关键途径

为了发现一种可能的控制途径，迟洪波教授等人利用CRISPR-Cas9遗传技术删除了T细胞中已知的多种酶，这些酶是这种代谢控制途径的组成部分。然后，科学家们将经过删除工程改造的T细胞引入小鼠体内，随后用一种病毒感染小鼠，并测试缺乏这种酶的T细胞是否具有功能。

他们的实验揭示了一种代谢控制途径，即二磷酸胞苷（CDP）-乙醇胺通路可以选择性地调节Tfh细胞。

“这一发现非常令人惊讶，”迟教授说，“首先，这一途径被认为具有管家功能，可导致细胞膜构建模块的产生。但我们发现它有一个主要的信号功能。其次，我们感到惊讶的是，这种途径，而不是其他类似的途径是唯一参与调节Tfh细胞的途径。”

作为确定该途径是否有选择性地调控Tfh细胞的补充方法，研究人员删除了他们CDP-乙醇胺通路中发现的每个关键酶。他们发现，这些酶的缺失，而不是其他平行调节途径的缺失，会选择性地损害Tfh细胞的发育，但不会损害整体免疫功能。

迟教授说，重要的是，这些关键的酶可能是药物的靶点，这些药物可以增强或抑制该途径，从而提高T细胞的活性。

“我们现在正在探索是否可以通过使用激活该途径的药物来增强疫苗的有效性，帮助这些T细胞动员免疫系统产生抗体，对疫苗作出反应。”

“另一方面，为了治疗自身免疫性疾病，我们有兴趣开发抑制这一途径的新方法，这种方法很有前途，因为我们知道这种激活或抑制对Tfh细胞是高度选择性的，不会影响其他免疫功能。”

迟教授说，研究人员还在深入研究酶工作的结构机制，这些新见解可以提供新的药物靶点。

（生物通）

原文标题：

Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03692-z