Science：大脑中的免疫细胞是敌是友？关键看它来自哪里

　　

对大脑而言，免疫系统亦敌亦友。它保护大脑不受感染，并帮助受伤的组织愈合，但它也可能引起自身免疫疾病，并引发导致神经变性的炎症。

一项在小鼠身上开展的新研究表明，免疫系统和大脑之间的双刃剑关系也许可以归结为在脑膜中巡逻的免疫细胞的起源。德国和美国的研究人员近日意外发现，脑膜中的许多免疫细胞来自颅骨的骨髓，并通过特殊的方式迁移到大脑（没有经过血液）。

研究人员指出，这些来自颅骨的免疫细胞是“维和人员”，维持着健康的状况。相反，来自血液的其他免疫细胞似乎是“麻烦制造者”。后者携带的遗传特征表明，它们可能促进自身免疫和炎症，并且随着年龄增长或在疾病或受伤的情况下，它们的丰度会变得更高。综上所述，这些发现揭示了大脑与免疫系统之间的关联，可帮助我们更好地理解各种大脑疾病。

本文的通讯作者Jonathan Kipnis博士表示：“我们的知识几乎适用于所有神经系统疾病：神经冠状病毒病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、脑损伤等等。我们知道免疫细胞与神经疾病有关，但它们是从哪里来的呢？我们发现，这些细胞有一种之前从未描述过的新来源。”

今年早些时候，Kipnis表明，驻留在脑膜中的免疫细胞监视着大脑。在这项新研究中，Kipnis博士与Marco Colonna博士各自启动了项目来寻找这些细胞的来源。Kipnis关注的是先天性免疫系统，而Colonna关注的是适应性免疫系统。

先天性免疫细胞负责炎症，有助于抵御感染和治愈损伤，但也会破坏组织，导致阿尔茨海默病和帕金森病等退行性疾病。适应性免疫细胞能够专门针对不受欢迎的病毒和肿瘤，但它们也可能错误地锁定自身的健康组织，导致自身免疫疾病，比如多发性硬化症。

Colonna及其同事追踪了B细胞的发育，B细胞是适应性免疫系统中一员。他们发现脑膜中的大多数B细胞在颅骨骨髓中产生并成熟。随着B细胞的成熟，它们必须学会区分自身的正常蛋白质和需要应答的外来蛋白质。对于注定要在中枢神经系统的边界上巡逻的B细胞来说，颅骨是一个很方便的教育场所。

“颅骨骨髓中的B细胞与中枢神经系统接触，并受中枢神经系统的教育，”Colonna说，他是一名医学教授。“如果它们被释放到血液中，就不会发生这种情况。它们直接与大脑接触，因此它们学会了耐受大脑蛋白质。”

除了来自颅骨的B细胞外，研究人员还发现了一群从血液进入脑膜的B细胞。这些血液来源的B细胞没有经过训练，无法忽略正常的神经系统蛋白。Colonna说，其中的一些细胞可能错误地将无害的神经系统蛋白识别为外来物，并产生针对它们的抗体。此外，这些血液来源的B细胞数量随着年龄的增长而增加，这也提示了为何老年人患神经免疫疾病的风险更高。

与此同时，Kipnis的团队正在寻找脑膜髓系细胞的来源，髓系细胞是一组先天免疫细胞。他们发现，髓系细胞起源于颅骨和脊椎的骨髓，并通过骨的直接通道进入脑膜。

利用多发性硬化症以及大脑和脊髓损伤的小鼠模型，他们发现髓系细胞在损伤或疾病时涌入大脑和脊髓。大多数进入的细胞来自脑膜的驻留髓系细胞群。它们偏向于调控免疫反应。但有些髓系细胞来自血液，这些细胞更具有炎性，如果控制不当就会造成损伤。

“了解这些细胞的来源以及他们的行为方式是了解神经免疫相互作用机制的一个关键，我们可以设计治疗神经系统疾病的新方法，”Kipnis说。“这些颅骨中的细胞相对容易接近，这为设计疗法来改变这些细胞的行为和治疗神经免疫疾病带来了可能性。”

# # #

Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma

Science 03 Jun 2021: eabf7844 DOI: 10.1126/science.abf7844