重置生物钟

　　

 

   

图像:使用时间光药理学对生物钟的可逆调节。利用光对感光小分子的两种同分异构体进行交换，就可以测定细胞的时间。

生物钟存在于几乎所有生物体的细胞中。随着越来越多的证据显示某些器官的生物钟可能不同步，有必要在局部调查和重置这些生物钟。来自荷兰和日本的科学家为一种激酶抑制剂引入了一种光控制的开关，它会影响时钟功能。这使它们能够控制培养细胞和移植组织中的生物钟。他们于5月26日在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究结果。

地球上的生命是以24小时为一个周期进化的;光与暗，热与冷。格罗宁根大学医学中心(University Medical Center Groningen)放射化学教授维克托·希曼斯基(Wiktor Szymanski)说:“因此，我们的细胞与这些24小时的振荡同步。”我们的生物钟是由视交叉上核(大脑中直接位于视神经上方的区域)的中央控制器控制的，但我们所有的细胞都有自己的生物钟。这些时钟由某些蛋白质产生和分解过程中的振荡组成。

光开关

“越来越明显的是，这些生物钟会被打乱，从而导致器官或组织的疾病，”该研究的第一作者Du?an Kolarski博士补充道，他是由有机化学教授Ben Feringa领导的研究小组的一名博士生。当然，我们都知道时差，这是由跨时区旅行引起的，或者是由切换到夏令时或夏令时引起的问题。他补充说:“我们对我们的细胞如何协调这些振荡，或者如果一个肾脏与身体其他部分不同步，它如何影响身体，我们知之甚少。”

为了研究这些效应，有一种药物可以影响生物钟，并在局部被激活，这将是很有用的。后者是Szymanski和Feringa团队以前做过的事情。他们创造了几种化合物，如抗生素或抗癌药物，这些化合物可以通过光线开关。此前，日本名古屋大学生物分子转化研究所副教授、昼夜节律生物学家Tsuyoshi Hirota开发了一种激酶抑制剂longdayin，它可以将昼夜节律时钟减慢至长达48小时的周期。科拉斯基在这漫长的一天里安装了一个开关，让他可以分别用紫色和绿色的光激活或关闭化合物。

时区

开发这种适应方法花了科拉斯基几年时间，但结果非常值得。Feringa补充说:“这是一个真正的科学‘力作’，是跨学科合作的一个美丽的例子。”格罗宁根大学的科学家们与名古屋大学的日本同事一起，展示了用长日素衍生物处理后，培养细胞的周期如何从24小时延长到28小时。用绿光灭活使周期回到25小时多一点，随后用紫光重新激活使周期回到28小时。“我们也将其用于小鼠视交叉上核的组织切片，”Kolarski说。“在使用longdays衍生物治疗几天后，振荡周期减缓至26小时，在绿光灭活后恢复至24小时。”Hirota补充说:“这种可逆的调节将提供一种新的方法来分析每个细胞的生物钟是如何在组织水平上组织起来的，从而对复杂的生物钟系统有更深的理解。”

科学家们还调整了培养细胞周期的阶段:长日素衍生物的三天激活，然后去激活，导致24小时周期的变化最多6小时。这就好像这些单元是与不同的时区同步的。这些实验是原理的证明，将允许科学家更详细地研究生物钟。下一步将是在动物身上使用长日照。Kolarski:“最初的longdaysin，没有开关，之前已经在斑马鱼中使用过。我们很想在老鼠身上做实验。这项研究的目的不是解决时差问题，而是研究长时间工作对生理的影响。”

器官

像longdaysin这样的光激活药物可能只用于治疗严重的疾病。“我们实际上可以用光触及很多器官，比如用内窥镜。”胃肠道和呼吸系统很容易到达，而其他组织可能需要小切口来插入光纤。”Szymanski评论道。通过生物发光或声发光等技术，在器官或组织内部产生光也有一些新兴的选择。尽管这些级别的光仍然比我们按下开关所需要的低几个数量级。我们将在未来几年努力提高敏感度，希曼斯基和费林加都强调。科拉斯基补充道:“我们现在开辟了一个新的研究领域。最终，所有这些将使我们能够局部地扰乱或修复昼夜节律振荡。”

简单的科学总结

我们体内的细胞以24小时为一个周期，即生物钟。如果这种循环被打乱，比如上夜班，就会导致疾病。近年来，人们越来越清楚地认识到，生物钟可能会在单个器官或组织中被打乱。为了研究并可能治愈细胞内时钟的问题，荷兰和日本科学家发明了一种可以延长24小时周期的化合物，这种化合物可以通过光激活或灭活。他们发现，通过激活这种化合物，可以将细胞或组织中的24小时周期改变为28小时周期。失活后，细胞和组织恢复到接近正常的周期。这种化合物可以用来研究我们细胞内的时钟，最终可能被用于治疗由时钟中断引起的疾病。

 

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Reference: Dušan Kolarski, Carla Miró Vinyals, Akiko Sugiyama, Ashutosh Srivastava, Daisuke Ono, Yoshiko Nagai, Mui Iida, Kenichiro Itami, Florence Tama, Wiktor Szymanski, Tsuyoshi Hirota and Ben L. Feringa: Reversible modulation of circadian time with chronophotopharmacology. Nature Communications, 26 May 2021