《Cell》斯坦福大学超越教科书范式：一种全新的生物分子！

一名博士后的开放性问题，导致了一种新发现的生物分子。它们由糖修饰的RNA组成，可能存在于所有生命形式中，并可能导致自身免疫性疾病。

　　

 

   

聚糖是细胞表面常见的碳水化合物，在糖基化过程中可以修饰脂类(脂肪)和蛋白质。

斯坦福大学的研究人员发现了一种新的生物分子，它可能在所有生物生物学中发挥重要作用。

这种新型生物分子被称为glycoRNA，它是核糖核酸(RNA)的一条小丝带，上面悬挂着糖分子，称为聚糖glycans。到目前为止，科学上已知的唯一一种类似糖修饰的生物分子是脂肪(脂类)和蛋白质。这些糖脂和糖蛋白无处不在地出现在动物、植物和微生物细胞中，对生命的重要过程做出了广泛的贡献。

有趣的是，新发现的glycoRNA，既不罕见也不隐蔽，只是因为没人想去寻找它们——考虑到它们的存在公然违背了成熟的细胞生物学，这是可以理解的。

5月17日发表在《Cell》杂志上的一项研究描述了这一发现。

“这是一类全新生物分子的惊人发现，”斯坦福大学人文科学学院(Stanford's School of Humanities and Sciences)的Anne T. and Robert M. Bass教授、斯坦福大学人类健康化学、工程和医学贝克家族主任、该研究的资深作者Carolyn Bertozzi说。“这真是一个爆炸性的发现，因为这一发现表明，细胞中存在着我们完全不知道的生物分子途径。”

“更重要的是，”Bertozzi补充说，“一些被聚糖修饰形成glycoRNA的RNA有与自身免疫性疾病相关的背景。”

Bertozzi将这一发现归功于该研究的主要作者Ryan Flynn，他作为博士后研究员在她的实验室工作了几个月，主要基于一种直觉来研究glycoRNA。

“我来到Carolyn的实验室，问她，‘如果聚糖能与RNA结合呢?”现在是波士顿儿童医院干细胞和再生生物学部门助理教授的Flynn说。“我只是喜欢好奇和问问题，能得到这个意想不到的答案让我非常满意。”

 

以开放的心态进行研究——“林子里有东西吗？”

在她开拓性的职业生涯中，Bertozzi将一度处于边缘的糖生物学领域带入了主流。在过去的25年里，她的工作帮助生物学家们认识到，长期被忽视的糖结构——我们细胞中的糖结构——是如何与蛋白质和核酸(如RNA和DNA)同等重要的。

Flynn承认，当他加入Bertozzi的实验室时，他对聚糖知之甚少。他的专业领域是RNA，这是他的医学学位和博士学位的重点。Flynn在斯坦福大学遗传学教授霍华德·张(Howard Chang)的指导下获得了这些学位。

“Ryan的背景是研究RNA，而我是聚糖，”Bertozzi说。“我们有着完全不同的科研经历。”

RNA和聚糖的研究领域传统上是不同的，因为生物分子在不同的细胞部位形成和运作。大多数类型的RNA存在于细胞核和细胞质中，细胞质中分别保存着基因组和蛋白质的合成。相比之下，聚糖起源于细胞膜结合的亚细胞结构，因此与RNA占据的空间分离。糖蛋白和糖脂定位于细胞表面，作为细胞外分子的结合位点，并与其他细胞通信。(糖脂的一个例子是定义我们血型的糖脂。)

“如果你相信教科书的话，RNA和聚糖生活在两个不同的世界里，”Bertozzi说。

一种奇怪的异类生物学最初激起了Flynn的兴趣，让他怀疑这两个世界是否真的有重叠。他在RNA领域很少研究的一种酶的科学文献中注意到，糖基化(向某些蛋白质中添加聚糖)也能与RNA结合。基于这种酶对蛋白质和RNA的相互亲和力，Flynn决定看看RNA和聚糖之间是否有更直接的联系。

“当Ryan开始探索糖基化和RNA之间可能的联系时，我最初认为找到任何东西的机会非常低，”Bertozzi说。“但我觉得窥探一下也没什么坏处。”

 

博士后开始了他的“狩猎”

Ryan运用了一系列的技术来寻找假设的glycoRNA。其中最有效的是生物正交化学，最初由Bertozzi开创，使活细胞的研究不干扰自然发生的过程。一种常见的方法是将一种不显眼的“报告”化学物质附着在一种生物分子上，这种生物分子在进行某些反应时会发光。

Ryan为许多不同的聚糖配备了报告“灯泡”，以观察糖与什么生物分子结合，以及与糖结合的生物分子最终在细胞内和细胞表面的什么位置。凭借他准备和研究RNA的经验，Ryan超越了之前研究的细胞内蛋白质和脂质隔间。

Bertozzi说:“Ryan是我们所知道的第一个用这种方法观察多糖和RNA的人。”

经过几个月令人沮丧的负面和困惑的结果后，Ryan重新评估了他的数据。他注意到，一种与唾液酸前体分子结合的标记糖不断地冒出来。

Ryan说:“我一看到那个信号，就觉得好像真的有什么东西在那里。”

“Ryan在谈到这个话题时没有带着先入之见和无意识的偏见，这真的很重要，”Bertozzi说。“他的思想对各种可能性持开放态度，这些可能性违背了我们对生物学的认知。”

 

生命的起源和运行

在记录了人类细胞中明显新颖的glycoRNA的存在后，Flynn和同事们在其他细胞中寻找它。他们在测试的每一种细胞类型中都发现了glycoRNA——人类、老鼠、仓鼠和斑马鱼。

不同生物体中存在的glycoRNA表明它们具有基本的重要功能。此外，在几亿至几十亿年前进化分化的生物中，这些RNA结构相似。Bertozzi解释说，这表明glycoRNA可能有古老的起源，并且可能在地球上生命的出现中发挥了一些作用。

Flynn解释说，glycoRNA的功能尚不清楚，但值得进一步研究，因为它们可能与导致身体攻击自身组织和细胞的自身免疫性疾病有关。例如，众所周知，狼疮患者的免疫系统针对的是几种可以组成glycoRNA的特定RNA。

“当你发现像这些glycoRNA这样的新东西时，有很多问题要问，”Flynn说。

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原文检索：Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells