帕金森氏症、癌症和2型糖尿病一次解决三种疾病的密码

Salk的研究人员发现了细胞应激的主传感器和一种保护细胞发电站的蛋白质之间的直接联系。同样的途径也与2型糖尿病和癌症有关，这可能为治疗这三种疾病开辟新的途径。

　　

 

   

当细胞受到压力时，化学警报就会响起，启动一系列活动，保护细胞中最重要的参与者。在这一过程中，一种名为帕金（Parkin）的蛋白质会迅速保护线粒体。现在，Salk的研究人员发现了细胞应激的主传感器和帕金蛋白本身之间的直接联系。同样的途径也与2型糖尿病和癌症有关，这可能为治疗这三种疾病开辟新的途径。

“我们的发现代表了帕金蛋白（Parkin）警报响应中最早的一步，这是一个在所有人身上的长期发现。其他已知的生化事件都发生在一个小时内，而我们现在的发现是在短短五分钟内发生的事情，”Salk癌症中心主任、本文通讯作者Reuben Shaw教授说。“解码细胞处理有缺陷的线粒体方式中的这一主要步骤对许多疾病都有影响。”

Parkin的工作是清除已被细胞压力破坏的线粒体，以便新的线粒体可以发生，这一过程称为线粒体自噬。但是，Parkin在家族性帕金森氏病中发生突变，使该蛋白无法清除受损的线粒体。尽管科学家已经知道Parkin以某种方式感知线粒体压力并启动线粒体吞噬过程，但没有人确切地了解Parkin如何首先感知线粒体的问题，Parkin以某种方式知道线粒体损伤后会迁移到线粒体，但是在Parkin到达那里之前并未发现任何信号。

Shaw的实验室以其在代谢和癌症领域的工作而闻名，多年来一直在深入研究细胞如何调节自噬。大约十年前，他们发现一种名为AMPK的酶，对包括线粒体损伤在内的多种细胞应激高度敏感，它通过激活一种名为ULK1的酶来控制自噬。

在发现之后，Shaw和研究生Portia Lombardo开始寻找由ULK1直接激活的自噬相关蛋白。他们筛选了大约50种不同的蛋白质，预计约有10%适合。当Parkin位居三甲时，他们感到震惊。生物化学途径通常非常复杂，涉及多达50名参与者，每个参与者激活下一个。发现只有三名参与者启动了一个与线粒体自噬一样重要的过程-首先是AMPK，然后是ULK1，然后是Parkin，如此令人惊讶，以至于Shaw几乎不相信它。

为了证实研究结果是正确的，研究小组使用质谱法精确揭示了ULK1将磷酸基团连接到Parkin的位置。他们发现它降落在一个新区域。其他研究人员最近发现它对Parkin激活至关重要，但不知道为什么。Shaw实验室的博士后研究员Chien-Min Hung随后进行了精确的生化研究，以证明时间表的每个方面，并描绘了哪些蛋白质在做什么，在哪里做。Shaw的研究现在开始解释Parkin激活的这一关键第一步，Shaw假设这可能是AMPK通过ULK1到Parkin的“抬头”信号，在第一波传入损伤后检查线粒体，并在必要时触发过于严重的线粒体破坏损坏以恢复功能。

这些发现具有广泛的意义。AMPK是细胞代谢的中心传感器，本身由称为LKB1的肿瘤抑制蛋白激活，该蛋白参与许多癌症，正如Shaw在之前的工作中所建立的那样，它被一种名为二甲双胍的2型糖尿病药物激活。同时，大量研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者患癌症和衰老合并症的风险较低。事实上，二甲双胍目前正在作为临床试验中首批“抗衰老”疗法之一。

Shaw说：“对我来说，最大的收获是，线粒体的新陈代谢和健康变化对癌症至关重要，对糖尿病至关重要，对神经退行性疾病也至关重要。我们的研究结果表明，激活AMPK的糖尿病药物，我们以前显示可以抑制癌症，也可能有助于恢复神经退行性疾病患者的功能。这是因为支撑我们体内细胞健康的一般机制比任何人都想象的更加一体化。”

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