吴琦团队报道：肥胖与焦虑症抑郁症共发生的新型神经环路调控机制及靶向联合治疗方案

　　

大量临床研究表明肥胖症患者经常同时罹患抑郁症和焦虑症等精神疾病。近日，美国贝勒医学院吴琦团队与合作人员在自然•斯普林格出版集团旗下顶级神经科学期刊Molecular Psychiatry上发表论文为这种关联提供新的突破性见解。他们成功发现并阐述了针对摄食行为和精神状态双向调控的新型神经环路机制及靶向联合用药方案。

据报道，大约43％患有抑郁症的成年人同时患有肥胖症，并且与精神健康的成年人相比，患有精神疾病的成年人更容易肥胖。与人类患者相似，长期摄入高脂食物的小鼠变得不仅肥胖，而且同时具有明显焦虑和抑郁的症状。吴琦团体首次提出这种高度共发生的病理现象是由某一特定大脑环路的功能失调所造成的。通过一系列遗传学或药理学方法纠正了该环路内由高脂饮食所产生的功能缺陷后，该团体研究人员首先发现焦虑和抑郁症状完全消失，进而惊奇的发现动物的摄食量被强烈抑制，并最终导致肥胖症状被几乎完全消除。更有趣的是，这里所产生的体重减轻并非由于食欲不振，而是因为动物主动性地降低了对高脂食物的偏爱。和人类相似，啮齿动物包括小鼠通常对高脂食物具有极高的偏好。但是经过对该神经环路干预之后，小鼠的食物偏好主动转向了具有较低脂肪含量且富含高蛋白及碳水化合物的健康饮食。这项发现首次阐述了对肥胖症和精神疾病的共发生机制并揭示对其展开靶向药物治疗的可能性。

 

为了探明能够双向调节体重增加和抑郁或焦虑的神经环路，研究团队给小鼠提供一种高脂肪食物后，小鼠不但产生了预期的肥胖症状，还同时出现了焦虑和抑郁。吴教授团队在针对该肥胖小鼠模型所开展的一系列研究中发现了由两组位于不同大脑区域神经元所组成的一个新型神经环路，其中包括位于背侧终纹床核（dBNST）的黑素皮质素受体4（MC4R）神经元和位于下丘脑弓状核（ARC）的刺鼠肽相关蛋白（AgRP）神经元。

利用实时神经影像学和多通道电生理等技术手段，我们发现这个神经回路在肥胖和抑郁小鼠模型中出现了不同程度的功能性紊乱。利用靶向转基因和光遗传学等手段，我们还在肥胖症和抑郁症小鼠模型中鉴定出了参与并介导神经回路功能缺失的一组特异基因。

更重要的是，我们发现将神经环路内的缺陷纠正至正常状态后，高脂饮食引起的焦虑和抑郁可被有效消除，继而显著减轻了摄食量和体重。令我们惊讶的是，体重减轻并不是因为动物彻底失去了食欲，而是通过遗传学或药理学方法调整了精神状态之后，饮食偏好的有效纠正，即从原先偏好于高脂食物主动地转变为更健康的低脂食物。

考虑到该重要发现在临床医学上的转化潜力和应用前景，我们通过基因组学和药理学方法广泛筛查并探索了联合药物治疗对纠正该神经环路功能性缺陷的可能性。我们最终发现一个由唑尼沙胺（Zonisamide）和格拉司琼（Granisetron）组成的靶向联合药物疗法通过分别作用于新发现神经环路中的两个不同信号通路而产生的协同效应，彻底消除焦虑和抑郁症状，继而令动物倾向于摄入更健康的低脂食物，并最终显著纠正了肥胖超重症状。这些试验结果揭示了由唑尼沙胺（Zonisamide）和格拉司琼（Granisetron）或其衍生物所组成的鸡尾酒疗法对治疗肥胖症和共发精神疾病的高度可行性，并为进一步开展病理药理学研究和大规模临床医学试验提供了分子和神经生理机制及转化医学方面的有力支持。

该文通讯作者为贝勒医学院暨美国农业部儿童营养研究中心的吴琦教授，曾获得皮尤PEW生物医学学者和Kavli基金会学者等荣誉称号。论文的共同第一作者为博士后研究员夏国斌博士和博士后研究员韩勇博士。 

 原文标题：

Reciprocal control of obesity and anxiety–depressive disorder via a GABA and serotonin neural circuit

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01053-w