邹伟平博士：发现免疫细胞中经典癌症靶标的新秘密

长期以来，科学家一直在寻求靶向肿瘤细胞中p53和Mdm2蛋白之间的相互作用，但它们在免疫细胞中的相互作用可能同样重要。

　　

密歇根大学癌症中心的研究人员发现，长期研究的癌症药物靶点的新线索可能存在于免疫细胞内。

这项发现出现在《自然免疫学》上，不仅为癌症免疫学提供了新的思路，而且还暗示了与该关键靶点相关的临床试验可能性。

研究人员认为，这一发现将有助于让癌症免疫疗法更加有效。

领导这一研究的是密歇根大学医学院外科、免疫学与生物学教授邹伟平（Weiping Zou）博士，他表示，“每个人都认为这种相互作用非常重要。问题是，为什么在大学和大型制药公司的生物学家，生物化学家和药理学家经过多年的工作之后，依然没有找到一种有效的药物呢？”

他认为答案是，不仅需要考虑患者肿瘤细胞内部发生的事情，而且也要考虑到免疫细胞也起着至关重要的作用。

基因组的守护者

TP53基因被称为“基因组守护者”，因为它产生的蛋白质：p53对DNA修复和细胞分裂至关重要。大约一半的癌症是由单个基因的突变驱动的，该突变破坏了其作为肿瘤抑制因子的功能。但是，剩下的癌症中有50％出自肿瘤携带完整TP53的患者。

对于这些患者，科学家长期以来一直在寻求开发能够破坏p53和Mdm2之间相互作用的药物，而这种相互作用涉及控制p53水平。他们的想法是，破坏它们的相互作用将使更多的p53可用于抑制癌症。

这是一个非常简单的概念，但是人们对此进行了多年努力，仍然没有找到任何FDA批准的药物。

邹博士和他的同事尝试了一些新的东西。他们发现p53和Mdm2之间的相互作用不仅在肿瘤细胞内部，而且还在免疫细胞内部发生。

Mdm2：在肿瘤细胞中有害，但在免疫细胞中必不可少

尽管破坏肿瘤细胞中的p53-Mdm2相互作用通常是积极的，但这一团队发现，如果破坏T细胞内部相同蛋白质之间的相互作用会导致T细胞中的Mdm2减少，那么T细胞的功能将受到损害。

邹博士说：“我们发现Mdm2在肿瘤细胞中是有害的，因为它去除了p53，但对于T细胞的功能和存活也很重要。” “T细胞需要Mdm2。”

同样，免疫疗法也需要T细胞。没有功能的T细胞，人体将无法产生免疫反应。这可能是免疫疗法药物无法在一半以上的患者中起作用的原因之一。

邹博士强调，这些发现对正在进行的药物研发工作也具有重要意义。

他说：“我们的研究表明，在设计和筛选候选药物时，不仅要考虑肿瘤细胞，还要考虑T细胞。”

除了使用T细胞中缺乏MDM2或p53的小鼠模型进行实验外，研究人员还测试了一种有前途的新化合物：APG115。 APG115干扰Mdm2与p53之间的相互作用，导致T细胞中Mdm2表达增加。该化合物已获得Ascentage Pharma的U-M许可，目前正在用于治疗人类癌症的多项临床试验中。

此外，研究人员还绘制了分子相互作用的图谱，发现在T细胞内部，Mdm2除了与p53相互作用外，还起着其他作用。它稳定了一种叫做Stat5的蛋白质​​，而这对T细胞的存活和功能很重要。

因此，T细胞中Mdm2水平增加的这种反常结果实际上增强了它们的抗肿瘤特性，并可能使免疫疗法的治疗更加有效。

研究人员也发现，无论肿瘤中含有正常的还是突变的TP53，APG115都能发挥作用。

“因此这告诉我们，针对Mdm2的药物的临床试验，包括目前针对p53和Mdm2相互作用的药物，可能会扩大到包括目前被排除在外的患者，现在，如果患者的肿瘤突变了p53，那么这些患者将没有资格进行针对p53-Mdm2相互作用的药物的临床试验。我们的研究表明，这确实是没有必要的。患者他们的T细胞中拥有正常的p53和Mdm2，这才是真正重要的。”

（生物通：万纹）

原文标题：

The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated anti-tumor immunity, Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-021-00888-3