复旦大学学者在肠区域神经免疫调控研究领域取得进展

　　

图1 乙酰胆碱(Acetylcholine，Ach)调控肠道黏膜免疫系统的作用机制

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81870375、81600438、81630016）等资助下，复旦大学附属华山医院刘杰教授团队揭示了肠道神经系统中乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)通过直接调控免疫细胞功能参与炎症性肠病发生、发展的新机制。研究成果以“乙酰胆碱通过nAChR/ERK途径促进单核样髓系来源免疫抑制细胞分泌IL-10改善结肠炎（Acetylcholine ameliorates colitis by promoting IL-10 secretion of monocytic myeloid-derived suppressor cell through nAChR/ERK pathway）”为题，于2021年3月8日在线发表于《美国科学院院报》（PNAS），论文链接：https://www.pnas.org/content/118/11/e2017762118。

　　肠道神经系统被称为人类的“第二大脑”，由极为复杂的神经网络组成，除支配肠道节律运动、分泌等生理性功能外，还具有维持黏膜免疫系统稳态的功能，但其在炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)中的病理变化及作用机制尚不明确。刘杰教授团队长期致力于神经免疫调控及相关诊疗新策略的转化研究，近年来重点关注肠神经系统与肠区域免疫的互作，力图从全新视角探索IBD区域免疫紊乱新机制，并研发临床防治策略。

　　研究团队应用3D免疫荧光（iDISCO）、高通量质谱检测、微量RNA-seq、反卷积深度学习等技术，基于临床样本及小鼠肠炎模型，建立了IBD肠道神经-免疫系统互作研究体系。研究表明，IBD患者及肠炎小鼠肠道胆碱能神经明显损伤，且关键神经递质乙酰胆碱含量显著下降。乙酰胆碱灌肠可显著缓解肠炎小鼠肠道症状及体征，并增加结肠固有层单核样髓系来源免疫抑制细胞（Monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSCs）的浸润比例。当M-MDSCs缺失时，乙酰胆碱则无法诱导肠炎缓解。进一步功能实验证实，乙酰胆碱可选择性作用于结肠固有层M-MDSCs，通过促进抑炎因子白介素10（Interleukin 10，IL-10）表达从而增强抗炎功能。深入的机制研究发现，nAChR/MEK/ERK调控轴在促M-MDSCs上调IL-10表达中发挥关键作用。

　　该研究发现了IBD中肠道神经元损伤及关键神经递质释放减少这一重要现象，阐明了肠局部神经递质乙酰胆碱对肠道黏膜免疫系统的直接调控作用及机制。由此提示，肠道局部应用乙酰胆碱、胆碱酯酶拮抗剂等制剂有望通过增强M-MDSCs抗炎功能缓解IBD持续性炎症。该研究成果对于全面理解IBD发病机制、开发IBD治疗新策略具有重要的科学意义和临床应用价值。