PLoS Biology发文鉴定首个YAP蛋白磷酸酶并解析其肠道与肝脏再生功能

　　

 2021年2月25日，我院徐平龙实验室在PLoS Biology上发表了题为“The protein phosphatase PPM1A dephosphorylates and activates YAP to govern mammalian intestinal and liver regeneration”的研究论文。该文章鉴定了PPM1A是首个靶向YAP的蛋白磷酸酶，并利用数种小鼠与类器官模型阐明PPM1A通过作用于Hippo-YAP信号通路调控肠道和肝脏器官损伤后再生的生理功能。

 肠道黏膜炎性损伤是高发的消化道疾病，给病人带来巨大痛苦与经济损失，肠道上皮的完整性与再生能力对机体抵御外界环境威胁至关重要。Hippo-YAP信号通路响应多种胞内外信号，在组织稳态维持、器官再生和肿瘤发生中发挥着重要功能，该信号通路失调也会造成慢性肠炎等严重疾病。蛋白质磷酸化与去磷酸化等翻译后修饰是Hippo-YAP信号通路转导的基础。但是，Hippo通路的主要信号效应蛋白YAP本身是否存在去磷酸化修饰还未可知，而哺乳动物中Hippo-YAP通路去磷酸化修饰的生理功能，也尚不明确。

徐平龙实验室通过对哺乳动物丝/苏氨酸蛋白磷酸酶cDNA文库进行筛选，发现蛋白磷酸酶PPM1A/PP2Cα能有效促进YAP的转录共激活子功能。基于对分子机制和细胞功能进行探究，徐实验室发现PPM1A可直接结合YAP并移除其关键位点（S127）磷酸化修饰，从而抑制Hippo信号传导，促进YAP的核定位和转录激活功能。通过类器官与小鼠模型研究，徐实验室发现PPM1A在肠炎及肝脏再生中具有关键作用。PPM1A敲除能够显著减少YAP在肠道上皮细胞和肝细胞中的核内分布，从而抑制细胞增殖，致使小鼠肠道类器官以及结肠炎造模小鼠的肠道上皮再生缺陷，造成非常严重结肠炎表型。类似于肠道，PPM1A敲除也导致新生鼠和肝手术切除小鼠的肝脏再生障碍。相反，利用遗传学或者药学方法抑制Hippo-YAP信号通路则能够有效缓解PPM1A敲除小鼠的结肠炎症状，恢复肝脏再生障碍。

图：PPM1A通过靶向YAP调控Hippo通路的器官再生功能

 因此，本研究鉴定了PPM1A为首个靶向YAP的蛋白磷酸酶，并在生理和病理水平上阐明了PPM1A及其Hippo-YAP通路去磷酸化修饰在肠道和肝脏器官再生中的关键功能。这项工作对深入理解Hippo-YAP的信号转导机制以及器官损伤再生的功能调控有重要意义，并为发展溃疡性结肠炎相关疾病防治手段提供了理论依据。

 实验室博士生周如苑、吴芑柔为论文共同第一作者，徐平龙教授为通讯作者。该研究工作也得到了张岩教授、冯新华教授、梁廷波教授、秦俊教授等合作者的大力支持。研究得到国家杰青基金、国自然重点项目等资助，在浙江大学开展并完成。

原文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001122