COVID-19新药molnupiravir失去了光环

在第一组临床实验中，与服用安慰剂相比，服用molnupiravir的参与者的住院率和死亡率降低了一半。但在第二组中，服用抗病毒药物的人与服用安慰剂的人在结果上几乎没有差异。

　　

           

Molnupiravir提供了治疗单克隆抗体不易使用地区患者的可能性。信贷:科学家们Burcz除

Molnupiravir是过去几个月里引起人们兴奋的两种抗病毒药物之一，因为初步临床试验结果表明，它们可以显著减少因COVID-19而住院和死亡的人数，但它尚未获得美国食品和药物管理局(FDA)的紧急使用授权。FDA咨询委员会于11月30日召开会议，以13比10的微弱优势建议紧急批准该药物。

FDA漫长的审议可能预示着对这种抗病毒药物的有效性和安全性的不确定性:提交给FDA的全部试验数据表明，molnupiravir的有效性不如最初设想的那么高，这打消了科学家们对这种相对便宜且易于实施的治疗可能改变大流行进程的希望。

关于抗病毒药物:科学家仍想知道的东西

在咨询委员会会议之前发布的结果显示，这种抗病毒药物由新泽西州肯尼沃斯的制药公司默沙东和佛罗里达州迈阿密的生物技术公司Ridgeback生物疗法研发，将因COVID-19住院的风险降低了30%比试验早期观察到的50%减少了。“这并不是那么好，”巴尔的摩马里兰大学研发抗病毒药物的药物化学家凯瑟琳·塞利-拉特克说。“很生气”。默克公司负责全球医疗和科学事务的高级副总裁Eliav Barr说，减少住院治疗仍然是有益的，特别是在感染激增的地区。

相比之下，单克隆抗体治疗可将严重COVID-19的风险降低高达85%。但是Seley-Radtke说，这些药物价格昂贵，而且需要静脉注射，因此寻找一种有效的口服抗病毒药物一直是世界各地科学家的一项高度优先任务，他们希望能够更好地治疗农村地区和资源不足国家的高危患者。

降低期望

默克最初的研究小组包括762名患者，他们在5月至8月初期间连续5天，每天服用4片抗病毒药物或安慰剂。第二组包括646人，他们在8月到10月初接受了同样的治疗。所有参与者(近80%位于欧洲或拉丁美洲)在出现COVID-19症状后5天内开始了方案。对于每一组，研究人员跟踪参与者，并测量有多少人最终因COVID-19并发症住院或死亡。在第一组中，与服用安慰剂相比，服用molnupiravir的参与者的住院率和死亡率降低了一半。但在第二组中，服用抗病毒药物的人与服用安慰剂的人在结果上几乎没有差异。

抗病毒药物molnupiravir是如何在新冠病毒药物研究中领先的

11月30日，默沙东公司临床研究高级副总裁Nicholas Kartsonis告诉FDA咨询委员会，该公司无法解释没有经过同行评审的截然不同的结果。一些委员会成员指出，SARS-CoV-2冠状病毒的高度传染性的Delta变种在前半个试验期间尚未在全球占据主导地位，但在后半个试验期间已经占据了主导地位。这可能意味着molnupiravir对德尔塔病毒的效果不如它对其他变种病毒的效果。

据盐湖城犹他大学卫生学院传染病部门负责人桑卡尔·斯瓦米纳坦(Sankar Swaminathan)说，也有可能，试验组之间的人口结构或地点的差异可能影响了哪些参与者住院或他们接受的护理质量。Swaminathan是FDA咨询委员会审查molnupiravir的成员。

委员会13-10的决定建议紧急使用授权，这与默克公司宣布初步试验结果后预期的压倒性批准相距甚远。小组成员很难决定molnupiravir的益处是否超过其基本未知的风险。

权衡风险

尽管默沙东公司报告说，服用这种抗病毒药物的试验参与者的副作用发生率与服用安慰剂的参与者相似，但一些研究人员担心，molnupiravir的新作用机制可能存在长期的安全风险。这种抗病毒药物通过将自身整合到病毒的RNA中，产生错误并削弱SARS-CoV-2的复制能力。

批评人士表示，有意将突变引入病毒RNA可能会产生更危险的SARS-CoV-2版本。在这种情况下，病毒的刺突蛋白可能发生突变，它利用刺突蛋白进入人类细胞，使病毒更具传染性或能够逃避疫苗。斯瓦米纳坦说，这将是一个主要的担忧，他投票反对授权molnupiravir，如果人们没有完成5天、40片的治疗疗程，因为一些突变病毒可能在人体内存活，然后传播给其他人。

对抗新冠肺炎和下一场大流行的抗病毒药物竞赛

然而，由于大多数基因突变要么是有害的病毒，要么不影响它们的功能，一些研究人员认为，完全突变的SARS-CoV-2在抗病毒药物下存活下来并增强的情况不太可能发生——尽管并非不可能。Kartsonis指出，在为期5天的疗程后，默克公司没有在试验参与者中检测出任何剩余的病毒，但该公司没有在免疫缺陷人群中测试该药物，即使在抗病毒药物的帮助下，这些人可能也难以完全清除体内的病毒。

除了对广大社区的风险，FDA咨询委员会还讨论了对个人的潜在风险。在实验室培养皿中进行的试验表明，molnupiravir可能会使人类DNA发生突变，尤其是在血细胞或精子等快速繁殖的细胞中，但在动物身上进行的试验表明，这种风险很低。然而，咨询委员会的许多成员建议该机构要么在molnupiravir上放置严重警告，要么阻止18岁以下的儿童和孕妇收到它，直到有更多的数据表明它在这些人群中的安全性。

位于乔治亚州亚特兰大的美国疾病控制和预防中心(US Centers for Disease Control and Prevention)的医务官员珍妮特·克拉根(Janet Cragan)在咨询委员会会议上投了赞成票。她说:“我认为，从伦理上讲，你不能说孕期服用这种药物是可以的。”但是，她补充说，“我不确定你能否告诉一名感染了COVID-19的孕妇，如果她认为这是她需要的，她就不能服用这种药物。”

希望仍在

由于全球已确认的冠状病毒死亡人数超过500万人，公共卫生官员一直希望molnupiravir等抗病毒药物能够在全球迅速部署，以拯救生命——尤其是在欧米克隆变种迅速传播的情况下。

尽管科学家们仍在努力了解欧米克隆是如何影响COVID-19疫苗和治疗效果的，但斯瓦米纳坦说，在咨询委员会的会议上，这种变体显然给该委员会带来了压力。他说，由于molnupiravir的工作原理，理论上无论它面对的是哪种SARS-CoV-2，它都应该是有效的，但关于它对达美的有效性的试验数据提出了这一可能性，即这不是真的。一种能够对抗所有SARS-CoV-2版本的抗病毒药物将是一个福音，特别是如果目前的单克隆抗体治疗对欧米克隆或未来的变种无效的话。他说，在这种情况下，“我们在预防住院方面所能做的事情将受到严重限制”。

美国并不是第一个考虑批准这种抗病毒药物的国家。11月4日，英国成为第一个批准molnupiravir的国家。11月中旬，总部设在达卡的孟加拉国Beximco制药公司开始在该国销售这种药物的仿制药。

考虑到molnupiravir的有效性和潜在风险的问题，公共卫生官员热衷于寻找替代品。11月初，总部位于纽约市的辉瑞公司宣布了初步结果，显示其COVID-19抗病毒药物Paxlovid将住院和死亡人数减少了89%，但全部数据尚未发布或同行评审。Paxlovid的作用机制与molnupiravir不同。

Seley-Radtke说，尽管molnupiravir的结果下降了，她希望对它和Paxlovid的研究仍然可以导致有效的混合药物，结合抗病毒药物来杀死SARS-CoV-2。她说:“除了通过使用这种多管齐下的攻击来阻止病毒的生长，你还可以减缓耐药性的发展。”病毒对多种药物组合产生耐药性比对单一药物产生耐药性更难。最终，她说，鸡尾酒“将是更好的答案”。