iScience：与癌症发生和进展相关的基因网络变化确定了靶向基因治疗的新候选

John McDonald和Zainab Arshad发现了与癌症相关的基因网络相互作用的新变化，这可能会为化疗提供新的治疗靶点。他们的研究发表在《科学》杂志(细胞出版社)上，研究表明，在九种癌症中，基因网络相互作用的90%以上的变化，目前集中于基因表达变化的测试无法检测到。

　　

   

   

图片来源:佐治亚理工学院生物信息学博士，Zainab Arshad

近年来，癌症化疗的模式发生了转变，传统的治疗方法，如广谱细胞毒制剂，正在被针对特定基因的药物补充或取代，这些基因被认为推动了疾病的发生和发展。

当研究人员通过对单个患者肿瘤的基因组谱分析来识别特定的“癌症驱动基因”时，这种更个性化的化疗方法就成为可能。这些“癌症驱动基因”一旦发生突变或异常表达，就会导致癌症的发生和发展。

不同类型的癌症——比如肺癌和乳腺癌——以及在某种程度上，被诊断为同一癌症类型的不同患者——显示出癌症驱动基因的差异，这些基因被认为与疾病的发生和发展有关。“例如，当发现靶向基因HER-2过度表达时，治疗药物赫赛汀(Herceptin)通常被用于治疗乳腺癌患者，”生物科学学院教授约翰·f·麦克唐纳(John F. McDonald)说。

McDonald解释说，目前，基因治疗的潜在靶点的确定几乎完全依赖于对肿瘤的基因组分析，这些分析识别了明显过度表达的癌症驱动基因。

但在他们的最新研究中，麦克唐纳和生物信息学博士生Zainab Arshad发现，另一类重要的基因变化可能正在科学家通常不会注意的地方发生:与癌症发生和发展相关的基因-基因相互作用网络。

麦克唐纳说:“基因和它们编码的蛋白质并不是独立运作的。”“相反，它们在一个高度整合的互动网络中彼此交流。”

“关于我们的发现，我认为最值得注意的是，在伴随癌症的相互作用网络中，绝大多数(超过90%)的变化与基因表达变化无关，”论文的合著者Arshad补充说。“这意味着，在导致与癌症相关的网络结构变化中发挥核心作用的基因——‘中心基因’——可能是基因表达分析无法发现的基因治疗的重要新靶点。”

他们的研究论文《与癌症发生和发展相关的基因-基因相互作用的变化在很大程度上独立于基因表达的变化》发表在《iScience》杂志上。

突变、表达和网络结构的改变

在这项研究中,艾尔沙德和麦当劳与样本的大脑,甲状腺、乳房、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤、肾、卵巢和急性髓系白血病癌症,他们注意到不同的细胞网络结构为每个这些癌症的进展从早期到后期。

当早期癌症发展，并局限于他们的身体组织起源时，他们注意到相对于正常的前光标细胞，网络复杂性降低。正常、健康的细胞是高度分化的，但当它们过渡到癌症时，“它们会经历一个去分化的过程，以达到更原始的或类似干细胞的状态。从发育生物学中我们知道，当细胞从早期胚胎干细胞转变为高度专一的完全分化的细胞时，网络的复杂性就会增加。我们所看到的从正常到早期癌症的转变是这个过程的逆转，”麦克唐纳解释说。

麦克唐纳说，随着癌症进展到晚期，当它们可以扩散或转移到身体的其他部位时，“我们观察到高水平网络复杂性的重建，但是，与晚期癌症相关的复杂网络中的基因与与正常前体组织相关的复杂网络中的基因有很大的不同。”

“随着癌症在功能上的进化，它们通常与DNA结构的变化和/或与癌症驱动基因的RNA表达的变化有关。我们的结果表明，有第三类重要的变化正在发生——基因相互作用的变化——如果你只寻找基因表达的变化，那么其中许多变化是无法检测到的。”

DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103522