JNCI：为什么30年后乳腺癌还会复发？

　　

为什么乳腺癌在30年后仍然会复发?什么样的病人风险最高?

由于乳房x线摄影技术的发展，乳腺癌患者的早期诊断和治疗变得越来越有效，患者的存活率也得到了提高。

然而，在雌激素受体(ER)阳性和her2阴性的乳腺癌患者中，至少有一半的患者在最初诊断为[2]后5年复发。

因此，目前辅助内分泌治疗乳腺癌已经延长到10年的[3]。那么，十年之后呢?晚期乳腺癌会卷土重来吗?什么样的患者需要长期随访?这些问题还需要长期的临床研究来验证。

最近，丹麦奥胡斯大学的Rikke N?rgaard Pedersen和他的同事在《国家癌症研究所杂志》上发表了他们32年的研究成果。

研究结果表明，在最初诊断后的10-32年期间，晚期乳腺癌的发病率为15.53%，32年的累积发病率为16.6%[4]。

更重要的是，他们发现当乳腺癌患者首次诊断时，肿瘤较大(直径> 20mm)，淋巴结受累数量(≥4)，雌激素受体(ER)阳性肿瘤和诊断后10-25年的晚期乳腺癌累积发病率和复发风险增加与[4]有关。

大约75%的原发性乳腺癌肿瘤在诊断[5]时已经局部或远程扩散。

这些扩散的肿瘤细胞甚至可以在原发肿瘤[6]治疗几十年后的乳腺癌无病幸存者中存在，以进展到晚期乳腺癌。

丹麦的一项研究表明，早期乳腺癌患者在最初诊断20年后局部复发的风险为15%，而远处复发的风险为21%[7]。

另一项大型荟萃分析显示，乳腺癌患者在最初诊断后的5-20年间，远处复发的风险在13%到41%之间，并提出远处复发的风险与基线淋巴结受累[8]密切相关。

为了更好地了解晚期乳腺癌复发的风险，Pedersen和他的同事分析了乳腺癌患者在最初诊断后10-32年间的复发情况，并评估了肿瘤直径、肿瘤分级和淋巴结。

10-32年内受累程度等因素与复发风险的相关性。

因此，他们从丹麦乳腺癌组的临床数据库中获取1987年至2004年间诊断为早期乳腺癌的所有女性(n=36924)的信息，并从首次诊断之日起跟踪他们。筛查后，共20315名10年无病存活者被纳入随访，直到晚期乳腺癌复发、第二次癌症、迁移、死亡或研究结束。

超过50%的患者在10年内没有发生晚期乳腺癌复发

在这2万名10年无病生存的患者中，共有2595人在最初诊断后的10-32年内复发。

中位随访时间7年(即首次诊断后17年)，中位年龄55岁。总体而言，早期诊断后10-32年内晚期乳腺癌的发生率仍为15.53% (95%CI 14.94-16.14)。

其中首次诊断后10-12年发病率最高，达到22.10% (95% CI = 20.89-23.37)。

从累积发生率来看，晚期乳腺癌在首次诊断后15、20、25、32年的累积发生率分别达到8.5% (95%CI 8.1%-8.9%)和12.5% (95%CI 12.0%-13.0)。%), 15.2% (95% ci 14.6% - -15.7%)和16.6%(95%可信区间15.8% - -17.5%)。

上图:诊断后10-32年不同时间段的发病率;下图:诊断后10-32年的累积发病率

Pedersen和他的同事进一步评估了与乳腺癌晚期复发潜在风险相关的因素(肿瘤直径、淋巴结受累度、肿瘤分级等)与患者10-25年预后之间的相关性。结果表明:

累积发病率与淋巴结受累数相关，范围从% 12.7 (T1N0)到% 24.6 (T2N4-9)。

当首次诊断阳性淋巴结数≥4时，复发风险增加167%(风险比2.67;95%CI 2.31-3.08)，远端复发的风险增加近3倍(HR 3.75;95%可信区间3.07 - -4.59)。

累积发病率与肿瘤的组织学分级有关，从7.5% (III级，无淋巴结受累)到37.9% (G级，阳性淋巴结数≥4个)。

新诊断为G级时，复发风险降低43% (HR 0.57;95% CI 0.48 ~ 0.66)，近端、远端分别降低30%、51%的复发风险。

累积发病率与肿瘤直径相关，肿瘤直径≤20mm占14.4%，>占15.5%。

当首次诊断时肿瘤直径大于20mm时，复发的风险增加23%(风险比1.23;95% CI 1.13-1.35)，局部或远端复发的风险相似。

基线淋巴结受累，肿瘤分级，肿瘤大小，10-25年累积发病率

从年龄上看，乳腺癌患者的年龄不同，累积发病率也不同。年轻患者(<40岁)的累积发病率更高，复发风险增加47%(风险比1.47;95%CI 1.22-1.78)，局部复发风险增加117%(风险比2.17;95%可信区间1.63 - -2.88)。

从雌激素受体状态来看，er阳性患者的累积发生率较高，从13.5% (er阳性和T1N0)到34.3% (er阳性和T2N4-9)，但不可忽视的是，er阴性患者也有8.1%的累积发生率。

与er阳性患者相比，er阴性患者的复发风险降低了32% (HR 0.68;95%CI 0.59 ~ 0.79)，远端复发的风险降低34%。

基线时临床病理因素与远期复发风险的相关性

临床病理因素与局部复发风险的相关性

综上所述，Pedersen和他的同事发现，超过50%的早期乳腺癌女性在最初诊断后至少10年内不会出现晚期乳腺癌复发，但在很长一段时间后仍会复发。10——32年来累计发病率达到16.6%。

此外，当乳腺癌患者初诊断为肿瘤直径过大(≥20mm)、肿瘤组织学I/II级、阳性淋巴结较多(≥4个)、ER阳性特征时，晚期乳腺癌的累积发生率和复发风险较高。

他们建议对这些患者进行更广泛的监测或更积极和先进的治疗。

出乎意料的是，研究人员发现辅助内分泌治疗实际上增加了晚期复发的风险。本研究中er阳性患者辅助内分泌治疗失败，未影响复发风险;对于诊断时雌激素受体状态不确定的患者，接受1-2年辅助内分泌治疗后，晚期乳腺癌复发风险增加。

在这方面，Pedersen和他的同事认为这可能与目前辅助内分泌治疗的指南有所不同。

随着医疗水平和技术的进步，越来越多的乳腺癌患者存活了下来，但同时也面临着新的挑战:如何应对晚期乳腺癌高累积发病率。

毕竟，长期的治疗或随访可以被认为是更多的身体和精神上的，现在迫在眉睫的是要区分哪些人有较高的复发风险的晚期乳腺癌。

参考文献

[1]Peto R, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet Lond Engl. 2000;355(9217):1822. doi:10.1016/S0140-6736(00)02277-7

[2]Dowling RJO, Kalinsky K, Hayes DF, et al. Toronto Workshop on Late Recurrence in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Part 1: Late Recurrence: Current Understanding, Clinical Considerations. JNCI Cancer Spectr. 2019;3(4) :pkz050. doi:10.1093/jncics/pkz050

[3]Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet Lond Engl. 2005;365( 9453):60-62. doi:10.1016/S0140-6736(04)17666-6

[4]Pedersen RN, Esen B?, Mellemkj?r L, et al. The Incidence of Breast Cancer Recurrence 10-32 Years after Primary Diagnosis. J Natl Cancer Inst. 2021 Nov 8:djab202. doi: 10.1093/jnci/djab202. Epub ahead of print. PMID: 34747484.

[5]Friberg S, Nystr?m A. Cancer Metastases: Early Dissemination and Late Recurrences. Cancer Growth Metastasis. 2015;8:43-49. doi:10.4137/CGM.S31244

[6]Katharina P. Tumor Cell Seeding During Surgery—Possible Contribution to Metastasis Formations. Cancers. 2011;3(4):2540-2553. doi:10.3390/cancers3022540

[7]Lyngholm CD, Laurberg T, et al. Failure pattern and survival after breast conserving therapy. Long-term results of the Danish Breast Cancer Group (DBCG) 89 TM cohort. Acta Oncol Stockh Swed. 2016;55(8): 983-992. doi:10.3109/0284186X.2016.1156741

[8]Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi: 10.1056/NEJMoa1701830

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