港大生物学家揭示一种天然黄酮是潜在的肥胖治疗药物

　　

   

   

脑源性神经营养因子(BDNF)在骨骼肌代谢中的作用

资料来源:香港大学

骨骼肌代谢和耐力下降在肥胖患者中是常见的，但其潜在机制尚不清楚。香港大学(港大)生物科学学院助理教授Chi Bun CHAN博士带领的研究小组，发现一种新的机制，解释肥胖如何损害骨骼肌的功能，并提供一种潜在的治疗方法。该研究结果最近发表在世界领先的科学杂志《Autophagy》上。

肥胖是一种代谢紊乱，在现代社会越来越普遍。自20世纪70年代以来，全球肥胖人数增长了两倍，2016年达到6.5亿人(约占全球总人口的13%)。众所周知，肥胖会对人体多个器官造成损害，并导致许多慢性疾病，如糖尿病、高血压、脂肪肝和动脉粥样硬化。肥胖患者骨骼肌中的脂肪代谢速度慢于健康人，科学家认为这是线粒体(细胞中将营养物质转化为生物能量的动力单位)功能异常的结果。然而，肥胖如何损害线粒体的活性是一个长期未解决的问题。

为了研究肥胖对骨骼肌的功能影响，Chan博士的团队通过去除骨骼肌中的脑源性神经营养因子(BDNF)基因，开发了一种特殊的肥胖小鼠模型。BDNF最初被认为是维持神经元生存和活动的重要生长因子。最近的研究表明BDNF也是一种肌肉分泌蛋白(即肌素)，但其生理意义尚不清楚。

Chan博士的团队第一次发现，肥胖减少了小鼠骨骼肌中BDNF的含量。他们还观察到，肌肉中没有BDNF的小鼠，被称为“MBKO”(肌肉特异性BDNF敲除)，当这些动物被喂食高脂肪食物时，体重增加了，并产生了更严重的胰岛素抵抗。此外，研究小组发现MBKO小鼠的能量消耗低于对照组。

通过大量生化、组织学、代谢组学和分子分析，研究小组进一步证明MBKO小鼠肌肉中的线粒体无法循环，导致组织中受损线粒体的积累。因此，MBKO小鼠肌肉中的脂质代谢被减慢，导致更多的脂质积累，干扰胰岛素敏感性。

“显然，肌肉源性BDNF是一种通过增加能量消耗和维持胰岛素敏感性的体重控制蛋白，”Chan博士说。

“BDNF一直被认为是一种脑定位肽，它在周围组织中的重要性被低估了。我们的研究为这一领域提供了一个新的视角，希望我们能用MBKO小鼠解锁这种肌动因子的更多功能，”Chan博士进一步补充道。

除了动物研究，Chan博士的团队还利用培养的细胞模型来确定BDNF缺陷肌肉细胞线粒体转换缺陷的分子机制。他们发现肌肉分泌型BDNF使用AMPK激活的蛋白激酶(众所周知的细胞中的能量传感器)在骨骼肌中触发Parkin/PINK1通路诱导线粒体自噬(mitophagy，一种高度调节的机制，以回收细胞中的物质以应对各种挑战)。

为了将这些发现扩展到治疗应用，研究团队进一步测试了恢复肌肉中的BDNF信号是否可以挽救肥胖引起的线粒体损伤。他们给肥胖小鼠喂食7,8-二羟基黄酮（7,8-dihydroxyflavone），这是一种在植物中模拟的天然生物可用性BDNF(在南美的一种植物Godmania aesculifolia的叶子中发现)，目前用于阿尔茨海默病的临床试验，他们发现肥胖引起的线粒体功能障碍得到了缓解。

与他们之前的发现一起，7,8-DHF是一种有效的降低体重和改善肥胖小鼠胰岛素敏感性的药物(Chem Biol 2015 22: 355-369; Metabolism 2018 87: 113-122)，Chan博士的工作为肥胖的有害性质提供了新的解释，并表明BDNF信号增强剂，如7,8-DHF，是一种潜在的治疗人类肥胖的药物。

Autophagy

DOI

10.1080/15548627.2021.1985257

Article Title

Muscle-generated BDNF (brain derived neurotrophic factor) maintains mitochondrial quality control in female mice