华人学者发Nature Cancer：为阿尔茨海默病设计的药物可能有希望治疗胶质母细胞瘤

新克利夫兰诊所(New Cleveland Clinic)的研究发现，最初用于治疗阿尔茨海默病的药物可能有望治疗胶质母细胞瘤，这是最常见、最致命的一种原发性脑肿瘤。研究结果发表在《Nature Cancer》杂志上。

　　

新克利夫兰诊所的研究发现，最初用于治疗阿尔茨海默病的药物可能有望治疗胶质母细胞瘤，这是最常见和致命的原发性脑肿瘤类型。研究结果发表在《Nature Cancer》杂志上。

一种被称为BACE1抑制剂的药物曾经是治疗阿尔茨海默病最受期待的候选药物之一。它们通过抑制一种叫做BACE1的蛋白质发挥作用，这种蛋白质负责在大脑中产生β-淀粉样斑块，而β-淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要特征之一。然而，在临床试验证明效果不佳后，神经科学领域已经开始忽视BACE1抑制剂。

有趣的是，BACE1也表达在一类被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫细胞上，这些细胞存在于肿瘤微环境或实体肿瘤的非癌细胞成分中。肿瘤相关的巨噬细胞在胶质母细胞瘤中尤其丰富，这促使 Shideng Bao博士领导的研究团队怀疑，BACE1抑制剂是否可以有效地治疗或预防高度侵袭性的脑癌。

“TAMs主要有两种类型，”主管癌症干细胞研究中心的Bao博士解释说。“大多数TAMs是肿瘤促进和治疗耐药性，但也有一些是肿瘤抑制。如果我们能开发出一种能够控制这种平衡的治疗方法，那么就会有更多抑制肿瘤的TAMs，也许我们就能更好地治疗胶质母细胞瘤。”

在这项研究中，研究人员筛选了广泛的化合物，以确定最有希望的候选抗肿瘤促进巨噬细胞(pTAMs)，揭示了一种名为MK-8931 (verubecestat)的BACE1抑制剂。他们发现，用verubecestat治疗人类衍生的胶质母细胞瘤临床前模型，将pTAMs重新编程为肿瘤抑制巨噬细胞(sTAMs)。结果，更丰富的干细胞有助于摧毁肿瘤细胞，包括胶质瘤干细胞，这是一种特别具有侵略性的癌细胞，可以自我更新并重新填充肿瘤。

“我们发现这些变化显著降低了肿瘤的生长。当verubecestat与低剂量放疗联合使用时，益处甚至更明显，因为这会增强TAMs对肿瘤的浸润。Bao博士说。

还需要更多的研究，但Bao博士的研究表明verubecestat将pTAMs转化为sTAMs的能力可能与三个分子的活性有关，包括IL-6(白细胞介素6)及其受体sIL-6R，以及STAT3(信号转换器和转录激活因子3)。与BACE1一起形成信号级联，后者在pTAMs上比sTAMs表达更丰富，最终有助于维持pTAMs的促癌特性。抑制BACE1，就像verubecestat一样，会阻断这种信号通路。

“Verubecestat已经被批准用于人类，因为它之前用于阿尔茨海默病的测试，”Bao博士说，“这将有助于加快我们有希望的临床前研究成果的转化。这是药物再用途的一个主要好处——能够弥合从临床前研究到临床测试的差距，这通常是一个漫长的过程。”

Bao博士实验室的博士后研究员Kui Zhai博士是这项研究的第一作者，这项研究得到了国家神经疾病与中风研究所(隶属于美国国家卫生研究院)的部分支持。

Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells