PNAS通过新化合物寻找更安全的止痛剂

阿片类药物仍然是治疗严重疼痛的首选，无论是手术、突然受伤还是神经损伤。但随着阿片类药物成瘾和过量死亡在美国达到新高，对更安全的方法治疗急性疼痛的需求变得越来越迫切。来自佛罗里达斯克里普斯研究所的生物化学家劳拉·博恩博士的新化合物集合显示了希望。

　　

   

   

图片:生物化学家Laura Bohn博士和高级科研人员Edward Stahl描述了一种名为SR-17018的化合物，它激活了与阿片类药物相同的缓解疼痛的受体，但它以不同的方式结合，在小鼠研究中增加了疼痛缓解，同时减少了过量的风险。

资料来源:斯克里普斯研究公司

佛罗里达斯克里普斯研究中心的科学家们已经研制出一系列新的止痛化合物，这些化合物就像吗啡和其他药物一样，通过激活阿片类受体来缓解疼痛，但不会引起许多危险和不必要的副作用，导致阿片类药物过量和死亡。

在11月22日的《美国国家科学院院刊》上，生化学家Laura Bohn博士和他的同事描述了一种叫做SR-17018的化合物，它和吗啡、羟考酮和芬太尼等阿片类药物激活相同的止痛受体;然而，它与阿片类受体结合的方式与这些药物不同，使阿片类受体开放并可用于人体自身的自然镇痛物质，显然增强了疼痛缓解。在今年早些时候发表的一项研究中(Pantouli等人，2021年，神经药理学)，该小组表明，该化合物在小鼠化疗引起的神经性疼痛的研究中表现得特别好，科学家写道。

在目前的报告中，作者在理解为什么这些药物看起来如此不同方面取得了长足的进展。

“我们证明，与典型阿片类药物相比，这些化合物与受体上的不同位点结合。正因为如此，它们似乎让受体打开，但仍能接受内源性阿片类药物，”博恩说，他是佛罗里达州朱庇特市斯克里普斯分子医学研究部的主席。“在神经性疼痛方面，我们证明它们远远优于吗啡和羟考酮;此外，SR-17018不会减少呼吸。”

作者还描述了一种相关的化合物，它更有效，诱导呼吸抑制，但其剂量高于缓解疼痛所需的剂量。重要的是，为了安全，这种化合物，SR-14968，被证明对过量的救援药物纳洛酮有反应，剂量高到足以抑制呼吸。

也许对患有严重慢性疼痛的人来说最重要的是，SR-17018显示了一种能力，可以在不产生耐受性的情况下持续缓解疼痛，随着时间的推移药效降低的问题需要增加剂量，增加过量的危险。

论文的第一作者,爱德华·l·斯特尔指出,新化合物被称为“有偏见的受体激动剂”,因为他们激活μ阿片受体的方式优先参与的信号通路,提供缓解疼痛的,对其他途径,如那些导致呼吸抑制。

“SR-17018化合物是mu类阿片受体的第一个有偏见的激动剂，它不会导致长期使用的耐受性，”Stahl说，他是Bohn实验室的一位资深科学家。“对于慢性、剧烈疼痛的患者来说，这是一种潜在的可取功能。”

他补充说，新化合物的设计是为了避免“β -抑制素”信号级联，这会导致阿片类药物的危险和不必要的特征，包括呼吸抑制，过量用药的一个原因，和便秘。

阿片类药物仍然是治疗严重疼痛的首选，无论是手术、突然受伤还是神经损伤。但随着阿片类药物成瘾和过量死亡在美国达到新高，对更安全的方法治疗急性疼痛的需求变得越来越迫切，Bohn说。

在长达20多年的研究中，Bohn和她的团队证明了从阿片类药物的负面特性中分离出其止痛特性的可行性。她的工作不仅拓宽了人们对阿片受体如何作用于多种生理反应的理解，还为该领域指明了潜在的更安全的方法来缓解严重疼痛。

Bohn的研究小组已经设计了多种化合物，在老鼠的研究中，这些化合物可以减少β -抑制素信号的激活。阿片类药物的其他问题继续带来挑战，包括依赖或成瘾。事实上，SR-17018可以避免长期使用的耐受力，这是一个好消息，Bohn说。她补充说，另外一个好消息是，它会慢慢消失。

“化合物显示出良好的、缓慢的收缩。这本身可能有助于抑制一些依赖问题。像吗啡这样的药物能让人迅速清醒，你需要再次产生这种感觉。”

今后，该团队将继续改进和测试这些化合物，以便最终在临床环境中进行测试。

“手术、神经损伤和创伤导致的严重和慢性疼痛需要强有力的疼痛缓解，”Bohn说。“我们需要更安全的解决方案。我们相信这些新化合物是朝着正确方向迈出的一大步。”请了专利。