eLife：这个基因的关闭可抵消阿尔茨海默病的遗传风险

德克萨斯大学西南分校的研究人员近日发现，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，改变部分脑细胞的生化性质可以避免β淀粉样蛋白斑块的形成。

　　

德克萨斯大学西南分校的研究人员近日发现，在阿尔茨海默病小鼠模型中，改变部分脑细胞的生化性质可以避免β淀粉样蛋白斑块的形成。这项成果发表在《eLife》杂志上，有望带来一些治疗手段以防止人类记忆力丧失。

这项研究的共同通讯作者、德克萨斯大学西南分校的分子遗传学和神经学教授Joachim Herz称：“我们期待，这些在小鼠身上发挥作用的药物有朝一日也能在阿尔茨海默病患者身上发挥作用，就像他汀类药物治疗心脏病一样，有助于阻止病情发展。“

近600万美国人患有阿尔茨海默病（AD），其中绝大多数是晚发性，也就是在65岁以后出现痴呆症状。阿尔茨海默病的特征是大脑中出现由β淀粉样蛋白构成的细胞外斑块以及由异常形式的tau蛋白构成的细胞内缠结。

尽管这种疾病的病因尚不明确，但科学家们发现晚发性阿尔茨海默病的主要遗传风险因素是载脂蛋白E4（ApoE4）。载脂蛋白E与哺乳动物脂肪代谢有关，存在三种不同变异：E2、E3和E4。与最常见的ApoE3基因变异相比，人类的ApoE4能使阿尔茨海默病的平均发病年龄提前数年，而更罕见的ApoE2基因变异似乎对阿尔茨海默病有保护作用。

这三个版本的ApoE在结构上非常相似。研究人员解释说：与ApoE2相比，ApoE3含有一个氨基酸替换，导致该蛋白质带有更多的正电荷。ApoE4变异则含有两个氨基酸替换，导致它的正电荷在三种形式的ApoE 蛋白中最高。这些差异如何影响晚发性阿尔茨海默病的风险，目前还不清楚。

在这项新研究中，Herz博士及其同事把重点放在了初级内体（EE）上。内体是一种细胞器，负责对蛋白质进行分类、回收利用，或将它们通过细胞内部运输到溶酶体中。先前的研究表明，与携带其他两种ApoE变异的人相比，携带ApoE4的人和动物体内的初级内体出现增大。

研究人员使用转基因小鼠来模拟阿尔茨海默病，并产生人类形式的ApoE4和β淀粉样蛋白，结果表明，ApoE4上的正电荷导致这种蛋白质在初级内体中聚集，因为ApoE4的电荷与内体环境的电荷相匹配。这种聚集阻止这些细胞器继续在细胞中运输、回收或处理其他蛋白质，包括β 淀粉样蛋白。

然而，当研究人员使用遗传技术关闭脑细胞中一种名为NHE6的基因时，他们发现ApoE4的负面作用被消除了。NHE6基因编码一种蛋白质，作为内体的pH值调节器，将酸性质子交换为钠离子。当研究人员关闭NHE6基因，将其蛋白质从细胞内去除时，初级内体的酸性变得更强，这种生化变化似乎阻止了β淀粉样蛋白的聚集。

“抑制NHE6产生的保护作用与ApoE2相同，我们希望这种作用最终可通过药物来重现，”研究人员称。他们计划在未来的研究中继续研究这种机制以及如何抑制NHE6。

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NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load

eLife 2021;10:e72034 DOI: 10.7554/eLife.72034