什么是癌症免疫循环的代谢调节？

　　

癌症免疫周期(CIC)包括一系列控制肿瘤生长所需的免疫介导事件。阻断CIC的一个或多个步骤可以使肿瘤逃避免疫监视。

然而，通过重新激活CIC来恢复抗肿瘤免疫的尝试迄今为止收效有限。

近年来，大量研究表明，肿瘤与免疫细胞在肿瘤微环境(TME)中的代谢重编程是免疫逃逸的关键因素。

因此，作者认为肿瘤发生过程中细胞代谢的变化促进了CIC的启动和破坏。

作者还为TME的代谢靶向提供了理论基础，这可能有助于提高肿瘤对嵌合抗原受体(CAR)转导的T细胞或免疫检查点阻断(ICB)治疗的反应性。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34610889/

最佳的抗癌免疫反应需要一系列的事件，统称为CIC。这个周期开始于从死亡的癌细胞中释放癌症相关抗原(CAAs)。

在哺乳动物中，这些抗原被树突状细胞(DCs)捕获并加工，然后呈现给排瘤淋巴结中的na?ve T细胞。活化的肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞动员并浸润肿瘤。

它们通过识别癌细胞表面与MHC I类分子结合的同源肽抗原(pmc)来识别和消灭癌细胞。

随后释放更多的CAAs启动新一轮CIC，并在随后的每一轮中增强免疫反应的强度。干扰一个或多个CIC事件可以使肿瘤逃脱免疫介导的破坏，这是癌症的标志。

一般来说，肿瘤通过降低免疫原性或抑制肿瘤对T细胞的渗透效应来干扰CIC。通过合成car-转导的T细胞或通过ICB恢复CD8+ T细胞的效应能力，旨在逆转这些适应机制的疗法已经导致了一个里程碑式的临床试验。它彻底改变了癌症免疫治疗领域。

然而，大多数患者对免疫治疗的反应很小或短暂，这表明肿瘤在多个点上中断了CIC。本文提出肿瘤代谢变化是肿瘤免疫原性和免疫逃避的基本驱动因素，并探讨靶向肿瘤代谢如何恢复功能性CIC，促进持久的抗肿瘤免疫。

为了激活宿主免疫反应，肿瘤必须在激活DC功能和适当淋巴结激活的环境中产生和释放异常肽。

由于环境突变，如肺癌或黑色素瘤，或内源性DNA修复途径的损伤，如错配修复(MMR)缺陷肿瘤，已经有人提出，充分的肿瘤免疫原性需要高突变率。

此外，作者认为代谢重组是肿瘤生长所必需的，这从根本上导致了肿瘤的免疫原性。在这里，作者描述了伴随转化的代谢变化是如何构成CIC初始阶段要素的驱动因素。

驱动癌细胞生长的致癌途径的激活如何促进免疫原性?现在已经确定，不依赖生长因子的营养摄取超过ATP产生的需要是肿瘤发生的标志。事实上，高葡萄糖摄取率是基于18-氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取的肿瘤正电子发射断层扫描(PET)的基础。

肿瘤发生过程中营养摄取的增加并不仅限于葡萄糖，大多数肿瘤中谷氨酰胺的高摄取率证明了这一点。生长因子独立的营养摄取通常由磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的致癌激活和MYC通路驱动，这是人类癌症中最常见的改变之一。

营养摄入的增加是如何导致突变的?癌基因驱动的营养摄入导致线粒体活性氧(ROS)的积累，结合染色质重塑，可导致突变率的增加。

因此，无法中和癌基因依赖的ROS导致细胞衰老的激活和炎症因子的分泌，从而启动免疫反应。

这已经得到了许多研究的支持，包括体外模型，正常的人类成纤维细胞过表达致癌的MYC和RAS变异诱导ros依赖的细胞衰老，在急性髓系白血病、慢性髓系单核细胞白血病和幼年髓系单核细胞白血病中，kras诱导的ROS可增加小鼠和髓系细胞IL-1β的分泌。

相反，通过促进kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)的失活或核因子红系2相关因子2 (NRF2)的突变来稳定肿瘤固有的抗氧化程序，可以使肿瘤对ICB不敏感。

通过分析使用抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)单克隆抗体atezolizumab治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的转录组数据，证实了这一点。

因此，由致癌基因驱动的营养摄入量的增加可以促进突变，从而通过增加某些癌细胞中ROS的积累来增强免疫原性。

肿瘤免疫原性代谢调节模型:肿瘤细胞生长所需的致瘤驱动的代谢重组可促进肿瘤免疫原性。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34610889/

对于TME如何通过代谢重编程增强免疫原性和免疫逃避的深入认识，为增强抗肿瘤免疫提供了一些潜在的新策略。本文重点探讨了肿瘤细胞、DCs、CD8+ T细胞、treg等特定细胞类型的代谢重组如何调节肿瘤免疫原性，抑制抗肿瘤免疫功能。在CIC中，作者涵盖了在这些细胞类型的功能中发挥突出作用的各种代谢途径，附加的代谢途径，如脂质摄取、合成和代谢，以及附加的应激反应途径，包括内质网应激。对于刺激方式，是否出现CIC密钥调制器值得进一步探索。

此外，TME中额外的非恶性细胞(如CAFs、内皮细胞、TAMs和MDSCs)的代谢重编程如何调节CIC是一个重要的研究领域，可能揭示额外的治疗靶点。这些可能包括本文所述的免疫抑制代谢酶，它们通常由基质细胞在TME中表达。

此外，细胞代谢重编程对CIC内其他事件的影响，如T细胞募集和肿瘤浸润，可能提供策略，以逆转在多种免疫治疗难治性肿瘤中观察到的所谓T细胞排斥表型。进一步研究细胞型和肿瘤型特异性代谢重编程以及如何促进细胞外TME代谢的重塑是一个卓有成效的研究领域。

作者认为，更深入地了解肿瘤细胞特异性代谢重编程如何支持免疫逃避，将是临床上预防免疫检查点抑制剂耐药的关键。最后，对CAR-T细胞或ICB治疗患者的代谢网络进行广泛分析，可以扩大对联合使用假设靶点的识别，并在理想情况下改善患者对此类治疗的反应。

参考文献

Luis F. Somarribas Patterson et al. Metabolic regulation of the cancer-immunity cycle Luis F. Somarribas Patterson. Trends Immunol 2021 Oct 2;S1471-4906(21)00178-2. doi: 10.1016/j.it.2021.09.002.

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