生命学院葛亮课题组报道新型内膜互作调节自噬体膜形成的分子通路

　　

2021年09月24日，清华大学葛亮课题组在《细胞研究》（Cell Research）期刊在线发表了题为“TMED9和SEC12蛋白相互作用介导ERGIC-ERES新型内膜互作调节自噬体膜形成”（A new type of ERGIC-ERES membrane contact mediated by TMED9 and SEC12 is required for autophagosome biogenesis）的研究论文，报道了一条由TMED9和SEC12蛋白相互作用介导的ERGIC-ERES新型内膜互作调节自噬体膜形成的分子通路。

细胞自噬是一种由溶酶体介导的细胞内降解途径，在进化上非常保守，其生物学功能涉及诸多方面，与生物的生长发育、衰老、以及人类重大疾病等密切相关。细胞自噬的一个核心步骤是双层膜自噬体的形成，该过程需要内膜系统提供膜来源，并通过内膜形变的方式产生自噬体膜前体。内膜系统是如何转变成自噬体的是自噬领域多年来的谜题之一。

图1. TMED9调节新型内膜ERGIC-ERES互作促进自噬体形成的工作模型

在这项研究中，研究人员通过体外重建自噬体的脂化系统、膜泡分离和质谱鉴定，发现ERGIC蛋白TMED9在调控自噬体产生过程中发挥重要的作用。TMED9缺失细胞内自噬体产生水平下降。先前研究发现饥饿条件下ERES产生形变并和ERGIC 发生联系，该过程调节自噬(Ge et al., 2017)。进一步的研究发现ERGIC上的TMED9通过结合ERES上的SEC12，促使一类新型内膜互作ERGIC-ERES互作的形成。活细胞成像实验发现，ERGIC-ERES互作时间（20-30s）较传统膜互作更短。电子断层扫描3D重构结果显示ERGIC-ERES互作面的最短距离可以达到2-5 nm，提示ERGIC-ERES互作有独特的功能。紧接着，作者发现ERES上的SEC12可以通过短距离互作接触到ERGIC膜，实现在ERES上反式催化ERGIC-COPII小泡的形成从而调节自噬体膜的产生。此外，ERGIC-ERES互作也会调节SEC12从ERES到ERGIC的转位顺式催化ERGIC-COPII产生。结合先前的一系列工作，作者提出了一个TMED9介导的ERGIC-ERES新型膜互作促进自噬体形成的分子通路（图1）。其中，饥饿刺激通过影响SEC12与FIP200以及CTAGE5的互作导致ERES重塑。ERES重塑促进TMED9与SEC12的结合，直接介导了ERGIC-ERES膜互作的形成，可以为SEC12从ERES到ERGIC的转移提供便利条件，而且由于接触非常紧密，位于ERES上的SEC12可以直接反式激活ERGIC上COPII的产生。通过以上两种方式，ERGIC可以在饥饿等胁迫条件下产生COPII自噬小泡，为自噬体的形成提供充足膜来源。

清华大学生命学院葛亮副教授为通讯作者，实验室2019级生命学院博士生李树林是文章的第一作者。此研究得到了膜生物学国家重点实验室、国家基金委、科技部、北京自然科学基金委和生命科学联合中心等经费的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-021-00563-0