Nature关注：第一个口服抗新冠药物Molnupiravir

Merck药丸可能成为第一种口服抗冠状病毒药物，迫使SARS-CoV-2冠状病毒自身突变致死。

　　

           

Molnupiravir已成为第一个口服治疗COVID-19的药物。图片来源:Merck & Co Inc

 

默克（Merck）制药公司10月初宣布宣布，其正在研发的抗病毒药物可以将COVID-19患者的住院治疗和死亡人数减半。

但目前还不清楚Molnupiravir成功是否会转变为全球抗击疫情的游戏规则改变者。两家印度制药商在因COVID-19而患有中度疾病的患者中测试Molnupiravir，试图结束他们的试验，因为他们发现这种实验性药物没有“显著疗效”。此外，Merck公司的研究结果仅在一份新闻稿中披露，适用于COVID-19的轻至中度病例，即使低收入国家能够负担得起这种药物，它们也可能没有诊断能力在患者患病的早期阶段使用Molnupiravir进行治疗，而在这个阶段，治疗可能会起作用。

吉利德科学公司(Gilead Science)的抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)和生物技术公司Regeneron的单克隆抗体鸡尾酒必须通过静脉或注射方式给药。这使得人们很难在病情严重到需要住院之前获得治疗。瑞德西韦只被批准用于已经因COVID-19住院的患者。

COVID-19并不是第一种由冠状病毒引起的严重影响人类的疾病。但是2002-04年的严重急性呼吸系统综合症(SARS)很快就消失了，而2012年爆发的中东呼吸系统综合症(MERS)从未广泛传播，这意味着制药商没有动力研发对抗这些疾病的抗病毒药物。

寻找COVID-19治疗方法的最初努力集中在已经被监管机构批准的药物上，但只产生了一个赢家:地塞米松，一种旨在抑制病情最严重人群过度炎症反应的类固醇。FDA还没有批准这种药物用于这一目的，但它被广泛用于治疗病情最严重的人。

美国食品和药物管理局(FDA)已批准瑞德西韦(remdesivir)，一种静脉注射抗病毒药物，仅用于COVID-19住院患者。

 

位于亚特兰大的埃默里大学(Emory University)的非营利公司DRIVE (Emory Drug Innovation Ventures at Emory)最初将Molnupiravir作为委内瑞拉马脑炎病毒的一种可能疗法。但在2015年，DRIVE的首席执行官乔治·佩特恩特(George Painter)将它提供给了一位合作者，田纳西州纳什维尔范德比尔特大学(Vanderbilt University)的病毒学家马克·丹尼森(Mark Denison)，以测试对冠状病毒的作用。Denison回忆说:“我被它震撼了。”他发现它对多种冠状病毒都有效:包括中东呼吸综合征和小鼠肝炎病毒。

Painter还招募了他的合作者Plemper来测试这种药物对抗流感和呼吸道合胞病毒。然而，在大流行爆发后，计划改变了。DRIVE将该化合物授权给了佛罗里达州迈阿密的Ridgeback生物治疗公司。Plemper也以冠状病毒为研究对象，并在雪貂身上测试了这种化合物。他说，它抑制了病毒的复制能力，但也抑制了病毒从感染雪貂到未感染雪貂的传播。

 

数十种冠状病毒药物正在研发中——接下来会发生什么?

 

和瑞德西韦一样，Molnupiravir是一种核苷类似物，这意味着它模仿了RNA的一些构造块。但这些化合物的作用方式完全不同。当SARS-CoV-2进入细胞时，病毒需要复制其RNA基因组来形成新的病毒。瑞德西韦是一种“链终结者”。它阻止构建这些RNA“链”的酶添加更多的连接。另一方面，Molnupiravir被整合到蓬勃发展的RNA链中，一旦进入体内，就会造成严重破坏。这种化合物可以改变其结构，有时模仿核苷胞苷，有时模仿尿苷。这些RNA链成为下一轮病毒基因组的错误蓝图。Plemper说，在任何插入化合物并发生构象位移的地方，就会发生点突变。当足够的突变积累时，病毒种群就会崩溃。“这就是我们所说的致命突变，”他补充道。“病毒会发生变异，最终死亡。”而且由于突变随机累积，病毒很难进化出对Molnupiravir的耐药性——这是该化合物的另一个优点。

但是，一些研究人员说，这种化合物在人类细胞中的诱变潜力——它有可能与DNA结合——确实引起了安全方面的担忧。Merck公司尚未公布任何详细的安全性数据，但在十月举行的新闻发布会上，Merck公司传染病发现副总裁兼首席科学官Daria Hazuda表示:“我们非常放心，如果按照预期使用，这种药物将是安全的。

其他抗病毒药物也在研发中。吉利德科学公司正在开发瑞德西韦的药片版本。Denison怀疑，如果这种抗病毒药物在症状刚刚出现，病毒载量很高的时候就给人使用，它也会同样有效。早些时候举行的传染病专家和流行病学家虚拟会议IDWeek上提交的一项研究中，研究人员报告了连续三天每天给COVID-19早期阶段的人注射瑞德西韦的结果。该研究的参与者人数很少，但瑞德西韦似乎将COVID-19高风险人群的住院率降低了87%。

位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司Atea Pharmaceuticals也在研发一种抗病毒药物。SARS-CoV-2出现时，该公司正在一项临床研究中测试一种抗丙型肝炎的核苷类似物。大流行暂停了试验，因此Atea决定将重点转向COVID-19。现在它已经与瑞士巴塞尔的罗氏合作开发其化合物。

总部位于纽约市的辉瑞制药公司(Pfizer)也领先一步。自21世纪初以来，该公司一直在研发对抗SARS的抗病毒药物，但在疫情消退后搁置了这些药物。当COVID-19大流行开始时，研究人员目前正在测试一种药物形式的化合物，其作用机制与原始版本类似。它正在进行治疗新感染者的2/3阶段试验。

美国已同意以12亿美元购买170万疗程的Molnupiravir，相当于每5天疗程约700美元。这比瑞德西韦或单克隆抗体的价格要低得多，但对世界上很多地方来说还是太贵了。与Ridgeback共同开发该化合物的Merck公司已与5家印度仿制药制造商达成许可协议。这些协议允许制造商在印度和其他100个低收入和中低收入国家自行定价。

但是，即使较贫穷的国家能够负担得起这种药物，它们可能也没有正确使用这种药物的诊断能力。如果需要在症状出现后的头5天内服用Molnupiravir，“这要求我们能够真正迅速诊断患者”。对于许多发展中国家——甚至是一些富裕国家——“这实际上是一个巨大的挑战”。