BRD4蛋白功能的发现标志着治疗复杂先天性疾病和癌症的关键一步

新的研究通过阐明BRD4（科学家研究多年的一种蛋白质）是如何指导细胞核内DNA的空间组织的，这是干细胞分化为肌肉细胞的关键功能，从而推进了对某些癌症和复杂先天性疾病的理解。

　　

       

神经嵴前体细胞分化为平滑肌细胞(绿色;细胞核染成粉红色)。基因组折叠背后的因素的丢失损害神经嵴分化为平滑肌细胞。

一项新的研究通过阐明BRD4(一种科学家研究多年的蛋白质)如何指导细胞细胞核内DNA的空间组织(这是干细胞向肌肉细胞分化的关键功能)，推动了对某些癌症和复杂先天性疾病的理解。由于DNA折叠的方式对基因调控至关重要，这项研究不仅对包括心脏缺陷、腭裂、小头畸形和智力残疾在内的一系列遗传疾病具有启示意义，而且还将更好地指导BRD4靶向药物的开发，其中一些正在进行临床试验，作为治疗癌症和心脏病的有希望的干预措施。研究结果发表在今天的自然遗传学。

“抑制BRD4及其所属的一类蛋白质一直被视为癌症研究的一个非常诱人的领域。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学和细胞与发育生物学助理教授、资深作者Rajan Jain医学博士说。“我们的数据强调了尝试使用影响BRD4特定功能的抑制剂的重要性。抑制BRD4临床试验的负面结果可能是因为有太多的功能被抑制，所以通过了解所有不同的功能，我们最终可以设计出影响BRD4一种功能而不是另一种功能的药物。”

这是一个很有吸引力的目标，但人们对此知之甚少

BRD4被称为细胞的“瑞士军刀”，因为它能够调节基因启动的多个方面，通常作为一个积极的调节过程，允许某些基因启动。BRD4调控的基因包括那些与细胞生长和分裂有关的基因，如果这些基因异常启动，它们可能导致某些癌症，包括几种白血病。鉴于BRD4的促生长功能，抑制BRD4似乎是对抗这些癌症的一个有前途的策略。然而，一些BRD4抑制剂的临床研究结果表明，抑制BRD4可能是一件复杂的事情。

Jain的团队表明BRD4在基因组折叠中的功能不同于其保持基因开启的功能。然而，原则上，以特定方式结合BRD4的药物可能抑制其中一种或两种功能，这意味着有必要考虑靶向BRD4和相关蛋白的一种或另一种功能的药物。

Jain说:“阻断BRD4的抑制剂也可能破坏某些细胞中DNA的适当折叠。”“所以我认为我们的工作揭示了这种蛋白质的另一层复杂性，当研究人员试图用brd4影响抑制剂解释他们的结果时，这应该是相关的。”

BRD4的突变也与内聚性疾病有关，内聚性疾病是一组先天性综合征，包括科妮莉亚德兰格综合征和罗伯茨综合征，通常会严重损害和缩短患者的生命。内聚蛋白是一种帮助细胞内DNA折叠和卷曲的多蛋白分子机器，当内聚蛋白功能障碍时，内聚蛋白病就会发生。到目前为止，BRD4是如何参与内聚的工作的，这在很大程度上还是未知的。在这项研究中，研究人员发现，神经嵴BRD4的缺失导致胚胎具有与人类同源性疾病相似的特征。神经嵴是高度特化的细胞子集，在面部、心脏、大脑和其他器官中成为组织。

Jain和他的同事们假设BRD4告诉新细胞如何折叠它们的DNA，从而开启该细胞类型的正确基因，并希望在即将到来的研究中证明或推翻这一假设。