十二位专家畅谈基因组学的未来（上）

　　

为了庆祝《Nature Reviews Genetics》成立20周年，杂志邀请了12位学术界的领先专家，请他们谈谈遗传学和基因组学领域面临的主要机遇和挑战。他们总结了目前的发展状况，并强调了未来几年需要完成哪些工作，以便让每个人都能感受到科技进步的好处。

Amy McGuire：让基因组学真正公平

贝勒医学院，生物医学伦理学教授

McGuire认为，对遗传学和基因组学领域而言，21世纪的第一个十年是迅速发现、突破性发展和成本直线下降的时期。与人类基因组计划相比，人们能够在较短的时间内花费不太多的钱就能完成基因组测序。随后的十年，人们开始解读大量的基因组信息。许多天花乱坠的宣传也有所缓和，因为人们意识到人类生物学的复杂性。

如今，我们已经迈入第三个十年。McGuire称，我们不仅有望更准确地预测疾病风险，还能够根据遗传和非遗传因素来定制疗法。此外，还有望通过基因编辑技术治愈甚至彻底消除某些疾病。这些进步引发了许多道德和政策问题，包括对隐私和歧视的关注。关于人类基因编辑的伦理学，争论一直没有停止。

McGuire认为，遗传学和基因组学领域最根本的问题是结构上的不平等现象，某些人处于优势，而其他人处于劣势。“未来的基因组学必须是所有人的基因组学，无论其种族、地域或财力如何，”她说。

为了解决这个问题，她提出了三方面的建议。首先，必须确保基因组研究中的代表性公平，努力增加代表性不足的少数族裔的基因组数据。其次，必须确保所有人能公平享用研究成果，但美国的医疗保健系统在结构和资金上仍存在不平等现象。最后必须确保人们在基因组医学中获得更公平的结果。

Stacey Gabriel：群体规模的基因组测序

博德研究所，基因组学平台的资深主管

与若干年前每次测序一个基因不同，如今世界各地已经对大量基因组（和外显子组）进行了测序。Gabriel研究生时的工作是寻找疾病基因，但现在这项工作是通过家系和患者的全外显子组或全基因组测序来完成的，它能够鉴定数千种孟德尔遗传病和一些复杂疾病中的致病突变。

不过，Gabriel认为，基因组测序的前景在于真正的群体规模测序，最终达到数千万名个体的规模。有了这种资源，人们可以轻松地获得群体内遗传变异的频率。这些数据为评估各类遗传变异的功能影响提供了一个起点。

与临床数据相结合，建立群体规模的基因组数据库和临床信息数据库，这将推动人们采用多基因风险评分（PRS）来更好地评估疾病风险。Gabriel认为，这些数据库的建立必须代表实际的种族和民族多样性。众所周知，现有的样本主要来自欧洲人，因此无法在非白人群体中使用风险预测工具。

Gabriel表示，测序成本是实现这一目标的主要障碍之一。从2008年到2013年，测序成本呈指数下降，但近年来，测序成本曲线趋于平坦。即使算上折扣，整个基因组的测序成本也大约在500至700美元。他认为，总成本需要降低五到七倍，才能在群体规模开展更多的测序工作，在医疗保健领域实现更广泛的应用。为了实现100美元的基因组测序，他认为需要“创新、规模和竞争”这三个驱动因素。

Sarah Tishkoff：从全球视野看人类进化

宾夕法尼亚大学，遗传学和生物学副教授

Tishkoff提到，在过去十年，由于基因组学技术的创新，SNP芯片和WGS数据量呈指数级增长。生物样本库的不断增加让研究人员能够绘制数百个复杂性状和疾病的遗传关联。这些关联催生出多基因风险评分（PRS），以预测复杂表型和疾病风险。

然而，截至2019年，全基因组关联研究（GWAS）中近80%的个体是欧洲血统，约10%是东亚血统，2%是非洲血统，1.5%是拉美裔血统，而其他血统不到1%。她认为，这种偏倚限制了我们对不同民族群体的疾病风险因素的了解，也加剧了健康不平等的现象。利用欧洲数据估算出的PRS不能准确预测其他群体的表型和风险，特别是非洲。

Tishkoff认为，在人类基因组学研究中土著人群的代表性仍然不足。她建议科学家格外小心，以确保以符合伦理的方式开展少数民族和土著居民的基因组学研究，其中包括与当地科学家建立伙伴关系，了解当地的习俗和文化，获得社区和个人的同意，并在可能的情况下将结果反馈给社区。

在她看来，未来十年的最大挑战包括：(1) 在人类基因组学研究中纳入种族多样化的群体；(2) 利用产生长测序片段和单倍型定相的方法来产生更加多样化的参考基因组，以解释群体内部和群体之间的大量结构变异；(3) 对更加多样化的基因组研究科学家进行培训；(4) 开发更好的方法来准确预测不同群体的表型和遗传风险，并区分基因和环境影响。

Ambroise Wonkam：非洲基因组学 – 下一个前沿领域

开普敦大学，医学遗传学教授

Wonkam认为，为了充分挖掘全球遗传医学的潜力，对非洲基因组变异进行研究已是当务之急。研究非洲基因组变异代表了遗传医学的下一个前沿领域，这主要有三方面原因：祖先、生态和公平。

对于当今的欧洲个体而言，尼安德特人的基因组贡献约占基因组的2%，并且集中在与皮肤表型、神经精神疾病和免疫功能相关的基因上。他认为，一旦克服了对低质量DNA进行测序的挑战，并完善了研究非洲古老群体的基因组贡献的方法，人们很可能发现古代非洲DNA与人类性状或疾病之间的关联，从而让现代人受益。

“更多非洲基因组的获得不仅将增进我们对所有群体中基因组变异和复杂性状关联的了解，还将支持常见的单基因疾病的研究，”他谈道。每年有30万名患有镰状细胞病（SCD）的婴儿出生，据估计75%是在非洲。非洲的SCD病例可作为模型，帮助人们了解遗传变异对单基因性状的影响。

不过，Wonkam也坦承，非洲群体的基因组学研究将面临公共卫生保健系统负担过重和资源不足的挑战，而且往往缺乏伦理、法律和社会意义的框架，需要通过国际合作来进行管理。此外，为了满足数百万人的研究需求，必须扩大非洲基因组学人才队伍。

Aravinda Chakravarti：解析多因素的表型

纽约大学医学院，人类遗传学和基因组学中心主任

Chakravarti提到，在我们所处的这个时代，“遗传学”这个词变得家喻户晓，而公众也能够更好地理解它与自己生活的关系。“遗传学这门研究正被重新发明、重新发现和重新塑造，并且我们开始以前所未有的分辨率来理解人类遗传的科学，”他写道。

他认为，当今最主要的遗传学难题是剖析复杂表型的“家族相似性”。如今人们逐渐意识到，大多数性状差异与多个基因有关，受到家族特定因素和环境随机因素的调控。在看待性状时用“多基因观点”取代“孟德尔观点”，是基因组学对遗传学的最重要贡献之一。

不过，Chakravarti也指出，人们尚未阐明相关基因的数量、那些基因的身份以及那些基因如何确定表型。因此，为了深入了解复杂性状生物学，我们需要完全不同的方法，而不是仅仅扩大GWAS研究的规模。

此外，多项GWAS研究发现，许多可能影响性状的变异都不在编码序列上，而是落在调控元件中，最常见的是增强子。他认为，未来的研究将集中在四个方面：增强子的生物学以及与其结合的转录因子；遗传变异对增强子的影响；调节多个基因表达的基因调控网络（GRN）；以及GRN的变化如何导致特定的细胞反应。

Chakravarti最后指出，复杂性状生物学的研究方向是从反向遗传学转为正向遗传学。未来需要大规模构建细胞的基因调控网络，包括增强子、转录因子以及反馈和前馈的相互作用，从功能上分析表型差异。不过，这种方法仍是不够的，人们需要完全弄清一些复杂性状，并利用合成生物学方法在模式系统中重现表型，就像化学领域一样。

Eileen Furlong：增强子和胚胎发育研究

欧洲分子生物学实验室（EMBL），基因组生物学系主任

Furlong研究小组从事的是基因组调控和动物发育的研究。在过去十年中，这两个领域都取得了很大的进展。在发现分化细胞可重编程为胚胎干细胞后，体外细胞重编程和分化研究在最近十年有了爆炸式的增长。同样，类器官的研究也带给人惊喜。

她指出，由于新一代测序技术的发展，人们对伴随着分化的分子变化有了更进一步的了解。未来的挑战是将该信息与细胞的物理特征以及它们如何形成复杂组织联系起来。一些新的技术将有所帮助，包括改造基因组的CRISPR、扰动蛋白质的光遗传学、光片照明显微镜以及克服材料稀缺问题的低起始量方法。

众所周知，转录因子通过一些称为“增强子”的顺式调控元件发挥作用。Furlong认为，最令人兴奋的未解之谜是增强子如何将信息传递给靶基因。教科书的说法是，增强子直接与启动子相互作用来调节特定的靶基因。然而，之前发现的一些现象对这些教条提出了质疑。一些增强子具有双重功能，而另一些甚至可以调节两个基因。人们如今在空间基因组结构的背景下来观察增强子与启动子的交流，这也是未来几年的方向。

Furlong认为，未来最让人期待的研究是利用单细胞基因组学和成像来剖析胚胎发育的复杂性。单细胞基因组学正以前所未有的方式揭示发育转变的信息。与时间信息结合时，这些数据可帮助人们重建发育轨迹，并鉴定负责每次转变的调控区域和转录因子。空间基因组学这项革命性的新技术有望揭示空间背景、感应信号和细胞间相互作用的功能影响，并转移至数字化4D胚胎。

“基因调控的系统性分析以及单细胞基因组学和单细胞成像的真正整合将在未来几年带来许多激动人心的进展，帮助我们了解那些推动胚胎发育的程序，”她写道。

延伸阅读：十二位专家畅谈基因组学的未来（下）

原文检索

McGuire, A.L., Gabriel, S., Tishkoff, S.A. et al. The road ahead in genetics and genomics. Nat Rev Genet 21, 581–596 (2020). https://doi.org/10.1038/s41576-020-0272-6