靶向治疗癌症的新方法：“合成致死”

　　

随着基因组测序技术的进步，癌症治疗越来越寻求利用“合成致死”的理念，即利用癌症特有的遗传缺陷来识别对癌细胞生存至关重要的靶点。

乳腺癌是美国最常见的癌症类型，据美国国家癌症研究所统计，每年约有27.6万个新病例。根据美国国家癌症研究所的数据，前列腺癌是第四大最常见的癌症，共有191930例新发病例，卵巢癌排在第17位，估计每年新增21750例。

当不同基因的非致命突变在细胞中结合导致致命时，就会产生合成致死。在2020年7月27日发表在PNAS上的一篇新论文中，Ludwig癌症研究所和加州大学圣地亚哥医学院的研究人员报告说，抑制一种关键酶会导致与两种主要类型乳腺癌和卵巢癌相关的人类癌细胞死亡，而在小鼠研究中，则会减少肿瘤的生长。

该研究小组由医学和细胞分子医学的杰出教授Richard D.Kolodner博士领导，研究了酿酒酵母中的合成致死。

他们把注意力集中在瓣状核酸内切酶1（FEN1），这是一种参与DNA复制和修复的DNA结构特异性内切酶。

他们将注意力转向癌细胞，发现当他们使用小分子抑制剂或基因消融术阻断FEN1的功能时，BRCA1和BRCA2突变癌细胞株优先被杀死。值得注意的是，正常细胞能够从FEN1抑制中恢复。

BRCA1和BRCA2基因通常起到预防乳腺癌和卵巢癌以及其他癌症的作用，但一旦发生突变，可能会导致一个人更容易患上乳腺癌或卵巢癌，或在更年轻的时候患上癌症。据美国国家乳腺癌基金会（National Breast Cancer Foundation）称，不到10%的乳腺癌患者患有BRCA突变，但据估计，55%至65%的BRCA1基因突变女性在70岁之前会患上乳腺癌，而BRCA2基因突变的女性中约有45%会在70岁之前患上乳腺癌。

同样，遗传性BRCA突变的女性患卵巢癌的风险增加，而遗传BRCA突变的男性患乳腺癌和前列腺癌的风险增加。

新研究在免疫受损的小鼠异种移植模型中测试了这种方法，发现FEN1抑制显著降低了肿瘤的生长。

研究人员说，他们的发现在两个方面具有重要意义：他们强调了使用酿酒酵母作为发现合成致死关系的遗传学工具的价值，并确定FEN1抑制剂作为一种可能的治疗剂，可以进一步开发用于治疗某些具有靶向弱点的癌症。

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原文检索：FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination

（生物通：伍松）