《柳叶刀》重磅中国新冠疫苗人体数据！其他疫苗情况如何？

　　

5月22日，《The Lancet》发表了来自陈薇院士的最新文章，全球第一份公开发表的新冠肺炎疫苗临床数据——5型腺病毒载体COVID-19疫苗临床I期试验书面报告。108名志愿者在接种后28天体内检测到了免疫原性，Ad5 载体COVID-19疫苗人体耐受性良好。但专家表示仍需进一步试验来确定免疫反应是否可以有效预防SARS-CoV-2感染。

就在陈薇院士团队论文见报前一天，牛津大学报道，他们研发的COVID-19疫苗在动物试验中不能阻止猴子被SARS-CoV-2感染（病毒依旧能在鼻腔中复制，但似乎能防止肺炎），此前该疫苗也是正在人类身上进行试验的顶级候选疫苗之一（英国牛津大学首次启动冠状病毒人体试验。英国卫生部承诺拨款2000万英镑资助牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19冠状病毒疫苗）。

冠状病毒疫苗方面有很多新闻，全球立项超过130个，其中8个已进入临床试验阶段，包括中国4个，美国3个，以及英国1个。在这里，我们概述一下世界卫生组织官方名单的“种子选手”都发展得如何了。

本文将提到来自最大和最先进的项目：共计两种灭活病毒疫苗，三种不同的腺病毒载体疫苗，两种可能的mRNA，一种DNA疫苗和一种重组蛋白。

1.康希诺，Ad5-nCov

首先，最引人瞩目的就是康希诺生物公司（CanSino）与中国军事医学科学院生物工程研究所联合研制的腺病毒载体疫苗（Ad5-nCov），I期临床结果较为积极，正在进行第二阶段试验（取消副作用反应较多的高剂量组，250名志愿者注射I期试验的中剂量，125名注射低剂量，125名获得安慰剂注射），它是全球首个进入II期临床试验的COVID-19疫苗。

腺病毒很容易感染人类细胞，用它来传递冠状病毒蛋白DNA生产蛋白质抗原，只会召唤出真正病毒的抗体。多年来，科学家对它投入了大量工作，各种腺病毒疫苗已经进入了艾滋病病毒、流感、埃博拉病毒、结核病和疟疾的人体试验，但还没有一种疫苗能一路成功。这在一定程度上是因为一些硬性的免疫目标，例如我们一直在尝试研制出一种像样的结核病疫苗。有的疫苗在另一种病毒技术（例如默克的埃博拉疫苗）中使用了不同的DNA，但据我们所知，世界上还没有任何腺病毒载体疫苗被批准供人类使用。

康希诺拥有自己的腺病毒载体埃博拉疫苗（Ad5-EBOV），该疫苗已经进入II期试验。

2.牛津疫苗，ChAdOx1-nCov19

牛津大学开发的也是腺病毒载体启动冠状病毒棘突蛋白生产。不同的是，该载体来自Vaccitech公司的黑猩猩腺病毒，尽管可能与康希诺的概念相似，但这确实是另一个物种。我们目前确实不知道哪种会产生更好的疫苗，或者哪种最终会起作用，这就是为什么我们不仅需要动物实验，还需要给人类注射的原因。

牛津疫苗的利好消息是，该研究小组利用同一个平台开发的MERS疫苗，ChAdOx-MERS（也表达这种病毒的棘突蛋白）在第一阶段的人体试验中没有安全问题，也确实产生了预期的免疫反应，在猴子身上注射单剂量的这种疫苗能对一整套已知的MERS突变株提供免疫力【1】。

5月，科罗拉多国家卫生研究实验室发表预印本报道，ChAdOx1-nCov19在恒河猴身上可以明显防止病毒传播并提供部分保护【2】。下个月他们将提前推进5000名患者的II/III期临床试验。优化后，计划9月可能获得该疫苗的紧急使用。到目前为止，已经有320人接种了这种疫苗。

3.Moderna，mRNA1273

这是另一个在临床上进展迅速的疫苗，它来自全美国最擅长基于信使RNA治疗的Moderna，这种mRNA疫苗与美国NIH合作开发，旨在让工程RNA进入细胞产生冠状病毒棘突蛋白，然后引发免疫反应。这是一种相对较新的疫苗技术，目前还没有批准使用这种技术的疫苗。不过，它的优点是速度快，面对新冠肺炎攻城拔寨，这就是为什么这位候选者能胜任这个职位。

在西雅图进行的一项45名患者的I期试验中，志愿者已经接受了低剂量的疫苗，而在埃默里进行的一项更大的试验中，不同年龄组的志愿者分别注射了25、100和250微克的mRNA，为该疫苗的首次II期试验制定给药方案。4月28日，Moderna提交了II期试验申请，根据I期试验结果，在5月将有600名患者分别注射50微克、250微克和安慰剂，一旦确定这个剂量是安全的，美国疫苗将急速进入III临床试验。Moderna已经与Lonza签署了一项全球开发协议，该协议允许将50微克疫苗剂量扩大到每年10亿剂，麻省生产基地已经进入24小时生产的备战状态。

4.BioNTech和辉瑞公司

其他mRNA候选疫苗也在加紧筹备。其中代表有与复星医药达成了在中国研发冠状病毒疫苗协议的BioNTech，他们之前还与辉瑞签订了全球签约。（这两家公司有合作研发mRNA流感疫苗的经验）。这两家公司已获得德国监管部门的批准，开始I期/II期试验。他们通过增加工作来分散风险，计划带着四个不同的候选疫苗进入临床。

这两家公司的疫苗改变了有效载荷和运输方法。其中两位候选疫苗使用含有天然（但不太常见）修饰核苷碱基的mRNA（可能是假尿苷）以提高稳定性并减少针对mRNA疫苗本身（而不是其最终产生的蛋白质）的抗体，多年来他们一直在尝试这种技巧。第三种是另一种修饰，含尿苷的mRNA（可能附加了额外的U残基尾部？），这在某些情况下已被证明能增强对蛋白质产物的免疫反应。第四种是所谓的“自我放大”mRNA，它携带一个复制酶的序列，当转化为蛋白质时，复制酶就开始复制更多的mRNA，包括一些双链物种，以增强激活免疫系统。至于有效载荷，其中两个含有棘突（Spike）蛋白（这是一个有充分理由的流行选择），而另外两个只有Spike的受体结合域（这也是最近一篇关于冠状病毒突变的文章中提到的【3】）。

这项试验将采用剂量递增设计（1至100微克），然后在200名志愿者中进行常规剂量调查。他们还将研究重复接种疫苗的效果，并将尝试一些高风险患者的队列。这确实是一个雄心勃勃的计划。德国BioNTech公司已经给第一批12名患者注射了该药，辉瑞公司表示，他们现在随时都有望批准在美国开始类似的试验，并继续进行剂量增加等。上述前三名候选人将在患者身上接种两次，自我放大的注射一次。

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5.北京科兴中维，PiCoVacc

与此同时，科兴中维已获得批准，对灭活病毒疫苗进行人体试验。这类疫苗通常需要一种佐剂来增强免疫反应，因为就人体而言，它们可能不像真正的感染，而科兴最近与美国Dynavax合作，因为美国公司有一种佐剂已经用于乙肝疫苗中了，他们正在把这种佐剂用于PiCoVacc。

科兴发布了一篇预印本【4】，显示了他们的疫苗在小鼠、大鼠和恒河猴体内产生中和抗体的证据。值得注意的是，文中显示，恒河猴注射疫苗后显然免受了冠状病毒的攻击，相比，对照组动物成功地感染了冠状病毒，这是灵长类动物模型获得疫苗保护的的首次报道。此外，这些抗体似乎对十种不同的病毒变异形式有效，从最近有关变异株的消息来看，这是一个好消息。

另一个好消息是，该公司没有发现抗体依赖性增强（ADE）的迹象。ADE是一个非常令人讨厌的效果，其中一些抗体提高了一个潜在的疫苗实际上可以有利于病毒感染，帮助它进入细胞，如单核细胞和淋巴细胞。ADE往往很难控制；它可能取决于抗原、患者体内诱导的抗体滴度、下一个病毒病原体是什么等。确实，对其他冠状病毒的抗体可能正是由于这一作用而帮助某些人维持了新冠状病毒。这也是登革热疫苗接种尝试的一个主要问题——该病毒有几个密切相关的变种，结果表明，对一种病毒的免疫接种可能使随后感染另一种病毒的情况更加严重。这正是你不想从疫苗中得到的，唯一知道它是否发生的方法就是试试看。

不幸的是，在一些SARS疫苗试验中发现了ADE，值得注意的是，登革热疫苗试验中所用的有些血细胞系的表面根本没有现在著名的ACE2蛋白（病毒通过另一个途径进入，可能是补体受体）。不过，有一份关于灭活病毒SARS疫苗的报告没有显示ADE，而在牛津MERS疫苗一节提到的动物研究中，他们也没有看到ADE。现在根据现有的报道，新型nCov-19疫苗没有明显的ADE，这是个好消息。

6.武汉生物制品研究所

这一候选疫苗与科兴中维的疫苗同时获得了人体试验的许可，但要找到有关它的任何信息并不容易。目前只知道这是另一种灭活病毒，所以很有意思的是，看看它和科兴的工作有什么不同。如果有人有更多的试验规模等信息，欢迎补充更新。

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7.Inovio，INO-4800

Inovio候选疫苗是本文提到的唯一一个DNA疫苗【5】。它们与mRNA疫苗有着广泛的相似之处，也是用遗传物质进入病人的细胞，并试图让它们为你制造抗原蛋白。这家公司已经在这个平台上工作了几年，和其他几家公司一样，他们早期在MERS和/或SARS上的研究有助于他们开展新型冠状病毒的研究。今年4月早些时候，他们开始在美国给40名志愿者注射，现在正在韩国进行扩大志愿者年龄的试验，韩国已经建立了一些快速通道程序，对曾进入人类患者的通用疫苗平台加快安全性和毒理学审批，预计6月报告I期临床数据。

他们面临的挑战之一是，他们还在开发一种新的输送装置，通过皮肤给药。尽管他们争取到了一些盖茨基金会的资金，但如果要让这项工作大规模进行，将是一些重大的制造挑战——生产一种新疫苗和一种新的手持设备。

Inovio已经与Richter-Helm BioLogics签署了一份关于扩大生产的协议。这并不特别令人惊讶；他们已经是生产该公司研究性HPV疫苗（也是一种基于DNA的疫苗）的公司。值得注意的是，Citron Research的卖空投资者对该公司及其对新传染病的研究历史持非常负面的看法。

8.强生（杨森制药）

强生有一个自己的腺病毒平台Ad26，他们一直在研究同一载体的多种疫苗。他们已经与美国卫生和公众服务部下属生物医学高级研究及发展管理局（HHS/BARDA）签署了一项巨大的协议来帮助开发这项技术，目前我们所知道的是，他们已经通过腺病毒运行了一系列改造基因，并选择了在灵长类动物中免疫原性最强的候选药物。该公司拥有相当强大的生产能力，并准备与其他公司合作，以达到所需的剂量——他们的目标是10亿，非盈利基础。

他们的第一阶段试验要到九月份才能开始，该公司解释说，使用腺病毒载体，你需要获得正确的“种子”，才能生长出更多的病毒载体。虽然这些东西是自行生产的，但你必须非常确定你已经选择了你真正想要的，并且它足够稳定，可以在一个大的制造环境中一直给你同样的材料。（这与康希诺和牛津采取的全速前进方法形成对比很有意思——人们想知道这些腺病毒平台之间的差异，以及谁承担了最大的风险）

一个很大的区别可能是，康希诺使用的Ad5载体遇到了一些问题，免疫显示到载体本身。（这是因为这种腺病毒是许多人已经接触过的一种病毒，没有与之相关的任何特定疾病）。你显然不想这样（类似的担心见上面的BioNTech/Pfizer）。强生公司报告说【6】，他们的Ad26埃博拉疫苗候选可以避免这个问题，所以这是一个潜在的优势。（这个腺病毒平台和牛津的平台有一个优势，那就是人类还没有接触到它们）。

强生现在已经与另一家大型生物制品制造商Catalent合作，协助他们的候选疫苗扩大规模（特别是无菌制剂和小瓶生产）。Catalent已经宣布，他们将再雇佣数百名员工，并计划随着事态的发展，实行24/7工作制。

两篇Science：COVID-19疫苗对非人灵长类动物有保护作用

9.赛诺菲/葛兰素史克

这是另一家大型制药公司。赛诺菲有一个疫苗平台，利用昆虫细胞生产重组抗原蛋白【7】，这已经被用于批准的流感疫苗。他们正在引进这项技术并将其与葛兰素史克佐剂（如他们自己的带状疱疹疫苗所用的）结合起来。这种佐剂（免疫反应增强剂）在你接种这种特殊蛋白质时很重要，因为否则抗体可能达不到有用的水平。他们还与BARDA合作，两家公司已经表示，他们计划在今年下半年进入人体测试领域（这个速度类似于强生）。

赛诺菲的抗原也是一种棘突蛋白（这是一种合理的选择），据说他们的蛋白质生产平台能够提供数亿剂。制造能力已经在风险基础上得到了扩展，“风险基础”几乎是整个生物制药行业疫苗生产的口号。

赛诺菲首席执行官在这里谈论制造业的挑战。注意，他基本上假设我们最终会得到某种疫苗（他可能是对的！）我们需要准备好生产足够的产品。他说，葛兰素史克/赛诺菲的疫苗是“欧洲最好的尝试”。葛兰素史克首席执行官告诉投资者，由于制造业的限制，她认为在明年年中之前不会有大规模的候选疫苗（数亿剂）。

从这里你可以看到，制造业对全球每个人来说都是至关重要的一步。

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相关参考文献：

1.A single dose of ChAdOx1 MERS provides broad protective immunity against a variety of MERS-CoV strains. https://doi.org/10.1101/2020.04.13.036293
2.Investigational ChAdOx1 nCoV-19 vaccine protects monkeys against COVID-19 pneumonia
3.Watching For Mutations in the Coronavirus
4.Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2
5.Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nature Communications
6.Recombinant Adenovirus Serotype 26 (Ad26) and Ad35 Vaccine Vectors Bypass Immunity to Ad5 and Protect Nonhuman Primates against Ebolavirus Challenge. DOI: 10.1128/JVI.02407-10
7.A Worm's Ovary Cells Become A Flu Vaccine Machine