人脑模型证实阿尔兹海默与单纯疱疹病毒之间的因果关系

　　

病毒感染后红色的淀粉样斑块↑

Tufts大学和MIT的科学家利用3D人脑组织培养，证明了散发性阿尔兹海默症（AD）与引起感冒的单纯疱疹病毒I（HSV-1）感染之间可能存在因果关系。

David Kaplan博士是Tufs工程学院教授：“疱疹病毒感染后仅3天，我们就看到了大量密集的β淀粉样蛋白斑块的形成，以及一些负责产生斑块的酶的表达增加，进而观察到神经元丢失、神经炎症和神经元间的抑制信号，这些都是我们在病人身上看到的症状。”

他们在《Science Advances》发表了这篇题为“A 3D human brain-like tissue model of herpes-induced Alzheimer’s disease”的文章。

随着人口老龄化，AD患者数量将增加一倍，这种疾病的特征包括形成神经纤维缠结（NFT）和衰老斑块。NFTs是维管相关蛋白Tau的聚集体，是异常磷酸化和错误折叠的结果。衰老斑块是β淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外堆积而成，由淀粉样前体蛋白（APP）形成，APP是神经元内一种完整的跨膜蛋白。

大约1-6%的AD患者是家族性的早发性AD（60岁或60岁以下），一些也与特定基因突变有关。另外95%的AD为散发性或迟发性，这些病例具有“复杂的、多因素的病因，经过多年研究仍扑朔迷离。”迟发性AD患者的脑组织可能是正常的，但也许存在一些与年龄相关的危险因素。

研究小组怀疑病原体可能参与迟发性AD，病原体假说认为，不同的病原体可触发Aβ-42亚型积累，然后该肽聚集成纤维，助长衰老斑块的形成。

HSV-1是迟发性AD发病的潜在病原体之一，研究人员已经在AD患者脑组织中检测到了HSV-1的DNA。但这也不能证明活动性病毒感染是AD的必要条件，也可能是患者恰好有疱疹病毒感染史。

这项研究使用的体外人脑AD模型衍生自遗传正常的人类诱导神经干细胞（hiNSCs），在这种情况下，可能对导致疾病的环境因素研究得更为清晰。三维结构包括一个6毫米宽的甜甜圈形状的海绵状丝蛋白和胶原蛋白材料，里面填充正常的神经干细胞，然后引导其分化为神经元。利用成像方法实时观察神经元的物理和生物变化，同时监测细胞间通信网络的电活动和完整性。

当他们用HSV-1感染生物工程脑模型的神经元后，淀粉样斑块开始形成，神经元丢失、神经炎症和神经网络功能减弱等AD病理特征开始出现。

与未感染的组织相比，感染HSV-1的脑组织中40个AD相关基因显著上调，其中最突出的是组织蛋白酶G和BACE2的编码基因，这些过度表达的基因产物也许是未来候选药物的靶标。

有希望的是，用抗病毒药物valacyclovir处理HSV-1感染的脑组织模型可减少斑块形成，并减轻其他AD样特征。valacyclovir是FDA批准的用于治疗疱疹感染的抗病毒药，这种药物治疗可以将AD相关的一些分子和酶降低到感染前水平。“表明这类药物干预可能有助于预防或/和治疗AD，”研究人员写道。“这一强大的生物工程系统将进一步阐明迟发性AD的发病机制，最终帮助开发更有效的治疗策略，挽救无数人的生命。”

这个AD模型与其他研究的使用的模型有很大不同“大多数其他研究都依赖于用神经元基因突变诱发AD样表型，而我们的研究不同，我们使用的是正常的神经元，并证明单一的病毒感染足以诱发AD样表型，”文章一作Dana Cairns说。

原文检索：A 3D human brain-like tissue model of herpes-induced Alzheimer’s disease

（生物通：伍松）