《Nature》泛素化水平升高，推动蛋白酶体相分离形成

　　

蛋白酶体（proteasome）是一台蛋白水解机器，它通过选择性地降解泛素化蛋白来调节细胞蛋白质平衡，对维持蛋白质内环境平衡和人类健康至关重要。泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能紊乱会导致多种疾病。

来自东京都会医学研究所的科学家在《Nature》发表文章，解释了一种新的蛋白质降解模式。

“2013年，我们发现蛋白酶体在高渗刺激下形成核焦点，这非常令人瞩目，原本分布均匀的蛋白酶体在短短几秒钟内就形成了焦点，在我们了解液-液相分离（LLPS）之前，花了很长时间来理解这一现象，”该研究的主要作者Yasushi Saeki说。“蛋白酶体焦点实际上表现出类似液态的行为，一系列实验表明，蛋白酶体利用LLPS降解泛素化蛋白质。”

高渗胁迫诱导的蛋白酶体液滴在蔗糖处理后几个小时内消失，液滴内部含有泛素化底物和多个蛋白酶体相互作用蛋白，蛋白酶体液体的形成依赖于蛋白质泛素化，其消失依赖于蛋白酶体的活性。

急性高渗胁迫导致细胞体积和核仁减小，导致核小体生物合成失败，并在细胞质中积累孤立的核糖体蛋白作为UPS的主要底物。实际上，高渗胁迫诱导核糖体蛋白泛素化，并在蛋白酶体处进行降解，泛素化蛋白水平的升高，触发了蛋白酶体液滴的形成。

Saeki博士进一步研究了蛋白酶体是如何被招募到这些流体小室的。该研究小组确定RAD23B，蛋白酶体的底物穿梭因子，是诱导泛素化蛋白和蛋白酶体LLPS的关键分子。RAD23B具有两个典型的泛素结合域（UBA）和一个蛋白酶体结合域（UBL）。该研究小组在体外成功重组了含有RAD23B-和泛素的液滴，并表明RAD23B-UBA结构域和长聚合物泛素链之间的弱多价相互作用共同驱动相分离。综合起来，RAD23B通过UBA结构域收集细胞泛素化蛋白形成液滴，然后通过UBL结构域招募蛋白酶体。

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“这项研究是泛素信号和LLPS相互作用的一个很好的例子。鉴于泛素主要作为聚合物发挥作用，LLPS的生物学意义之一可能是聚合，”Saeki博士说。“研究其他泛素结合蛋白是否经过相分离将非常有趣。”

有人还提出，易于聚集的蛋白质从液滴状转变为固体状时，在这种情况下，急性高渗胁迫可能会导致蛋白质聚集体的不可逆积累，尤其是蛋白酶体活性降低时。

原文检索：Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome

（生物通：伍松）