经典化疗药物，小剂量使用可以克服耐药的癌症

　　

耐药性是癌症治疗的主要障碍，它导致了许多复发。2020年4月20日发表于《Nature Cell Biology》的一项新研究中，来自Stowers医学研究所、堪萨斯市儿童慈善会和堪萨斯大学癌症中心的研究人员报告了克服白血病耐药性的新策略——使用靶向剂量的化疗药物阿霉素（doxorubicin）。

研究人员发现，低剂量的蒽环类抗生素阿霉素抑制了两种分子途径之间的相互作用，这两种分子途径密切合作，可以促进肿瘤生长和抗药性的治疗。根据研究作者的说法，这种靶向方法也为肿瘤靶向免疫细胞工作扫清了道路，这是一个意想不到的新发现。

儿童慈善研究所研究员、本文第一作者John M. Perry博士说：“在低剂量下，阿霉素实际上刺激了免疫系统，相反，典型的临床剂量则是免疫抑制不分青红皂白地杀死健康的免疫细胞。”

这些发现是Stowers 研究所、儿童慈善会、堪萨斯大学癌症中心和其他研究机构的研究人员十年来共同努力的结果。

在他们的研究早期，Stowers研究员Linheng Li博士和研究专家Xi He医学博士发现，蛋白激酶Akt可以通过磷酸化β连环蛋白增强Wnt信号，从而促进肠道肿瘤的发生。Perry进一步研究了造血系统中Wnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt途径。通过对Wnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt途径进行基因修饰的小鼠模型，Perry发现这两条途径协同作用，促进干细胞更新，从而导致造血干细胞过度产生。但这些途径的永久性激活不仅使干细胞膨胀，还使小鼠患白血病。受此启发，研究人员将注意力转移到抑制这些途径之间的相互作用，以靶向白血病干细胞。

许多直接针对Wnt/β-连环蛋白或PI3K/Akt途径的药物最终失败，因为癌细胞对它们产生了耐药性，而广泛作用的化疗药物可能会有严重的副作用和全身毒性。研究人员与堪萨斯大学（KU）癌症中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作，在该中心小分子库中编目的化合物中寻找替代物。

“我们的想法是找到一种药物阻断Wnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt之间的相互作用，减少毒性，”Li说。

研究小组进行了高通量药物筛选，结果显示，阿霉素在抑制两种途径相互作用方面表现最好。他们发现，这种药物的抑制能力在低剂量下起作用，这比作为一种化疗药物高剂量给药对某些病人造成持久性心脏损伤更有优势。

从儿童白血病患者身上采集的样本也是本研究的核心。每个患者在化疗前后采集诊断样本，比较化疗耐药白血病干细胞和化疗敏感白血病干细胞。然后将这些样本移植到小鼠体内，再测试它们是否患上白血病，以及小剂量阿霉素治疗是否提高了它们的生存率并减少了白血病的发展。

Perry说：“我们发现接受抗治疗白血病干细胞患者样本移植的小鼠很快就发展出了白血病，但小剂量阿霉素治疗减少了白血病干细胞，提高了生存率。相反，接受患者样本但不含抗治疗白血病干细胞的小鼠对小剂量阿霉素治疗没有反应。这些结果表明，至少在活体动物模型试验中，低剂量阿霉素治疗可以降低患者的化疗耐药白血病干细胞的功能。”

在小鼠模型试验成功后，研究人员与医学博士Tara Lin合作，进行了一项小规模临床试验，以测试低剂量蒽环类药物治疗成人难治性急性髓系白血病（AML）的疗效。该试验使用柔红霉素（daunorubicin），一种广泛用于治疗急性髓系白血病与阿霉素同级的化疗药物。治疗前和治疗后立即采集骨髓。

一半的研究参与者对治疗有反应，并且具有Akt激活的β-连环蛋白生物标记物的白血病干细胞数量减少。

除了这些令人鼓舞的结果外，最重要的是这项研究还揭示了对免疫逃逸的惊人见解——他们发现，白血病干细胞在机制上表达多种免疫检查点蛋白质，这些蛋白质可以关闭免疫反应，否则免疫系统就能识别和消除白血病干细胞。另一位团队成员，Fang Tao博士发现β-连环蛋白与多个免疫检查点基因位点结合。低剂量阿霉素治疗降低了这些免疫检查点的表达，包括PD-L1、TIM3和CD24，这些免疫检查点使原本抵抗的白血病干细胞暴露于免疫介导的细胞杀伤中。

展望未来，Perry团队最近在儿科病人中开展了一项小剂量阿霉素的临床试验。Stowers和Li实验室正在研究克服实体肿瘤（包括乳腺癌、胶质母细胞瘤和结肠癌）的癌症治疗耐药性的类似策略。

“这项研究有望提供克服癌症治疗抵抗和免疫逃逸的更有效策略，可与化疗、放疗等其他癌症治疗相结合，提高白血病和其他类型癌症患者的免疫治疗，”Li说。

小剂量阿霉素也避免了大剂量阿霉素的副作用，有可能为儿童患者提供更好的生活质量。高剂量的阿霉素会损伤心肌。即使病人长期存活下来，剧毒的抗癌治疗也常常导致长期的健康问题和预期寿命的降低。

原文检索：Overcoming Wnt–β-catenin dependent anticancer therapy resistance in leukaemia stem cells

（生物通：伍松）