Science子刊：肥胖会改变细胞对葡萄糖的反应！

研究显示，与健康小鼠相比，2型糖尿病的肥胖小鼠对葡萄糖的反应途径不同

　　

一项最新研究表明，健康细胞和2型糖尿病细胞使用完全不同的途径来控制血糖水平。研究人员采用了跨组学方法，结合了来自基因（转录组学）和代谢产物（代谢组学）的数据，发现了涉及葡萄糖反应的许多独立过程。

这一成果公布在Science Signaling杂志上。

东京大学系统生物学实验室负责人Shinya Kuroda教授说：“许多糖尿病的调节途径已经众所周知。我们所做的工作是绘制糖尿病调节的总体图。” Kuroda研究小组先前绘制了响应高浓度或低浓度胰岛素而激活的不同细胞信号通路。

“我们本来以为健康与糖尿病监管网络之间只有很小的差异，结果却发现它们完全不同。”

肥胖小鼠缺乏健康代谢中对葡萄糖的大多数快速反应，而是依赖慢得多的方法，例如改变基因表达。

建立葡萄糖反应的跨基因组网络

吃完一顿饭或含糖饮料后，胰岛素会触发细胞，使葡萄糖分子从血液中转移到细胞中，然后葡萄糖被分解并转化为能量。在2型糖尿病患者体内中，细胞对胰岛素不敏感，因此葡萄糖保留在血液中，导致长时间的高血糖水平，即高血糖症。

数十年的糖尿病研究表明，当葡萄糖在细胞内时，许多信号传导途径都变得活跃。这些途径中有许多涉及酶和称为代谢产物的小分子，它们本身就是代谢途径的产物。

Kuroda研究小组研究了健康小鼠和具有遗传突变的小鼠品系，这种突变导致小鼠在成年后过度饮食并发展为糖尿病。所有小鼠都喝含糖的水，然后在20分钟到4个小时之后取血样并解剖肝脏。在小鼠和人类中，肝脏都是葡萄糖代谢的主要部位。

收集数据后，研究人员在科学数据库中搜索有关他们在测量中识别出的任何葡萄糖反应性分子的信息。数据库中信息使研究人员可以将这些单个分子连接到细胞间信号通路的网络。跨组学使研究人员可以将大量离散测量结果转化为关于细胞如何对葡萄糖反应的广泛知识。

文章一作Toshiya Kokaji估计，完成数据分析和构建跨组网需要花费四年的时间。

Kokaji说：“既然已经定义了途径，我们就可以在一到两年内完成数据分析和跨网络的建设。”

研究人员用有关胰岛素信号传导，转录因子（调节基因活性的蛋白质类型），酶，代谢反应和代谢产物的信息构建了一个五层的跨组学图。

绘制细胞的不同葡萄糖反应图

研究人员对在健康或肥胖小鼠中测得的葡萄糖反应分子进行颜色编码，揭示了它们使用的信号途径大不相同。

健康的小鼠使用葡萄糖代谢副产物产生的酶和代谢产物对葡萄糖快速响应，并在大约一小时内恢复到正常血糖水平。

肥胖小鼠缺乏大部分这种快速反应，而是在几个小时内改变某些基因的表达并产生不同的分子来应对葡萄糖。

在肥胖小鼠中这种较慢且非常不同的方法符合对糖尿病作为代谢控制的整体损害的典型理解。另外，与在健康细胞中激活的特异性途径相比，用于肥胖小鼠的方法需要细胞消耗更多的能量。

研究人员希望，跨基因组网络中包含的数据将能帮助科学家找到新的细胞信号传导途径，进行一般性和葡萄糖特异性代谢研究。

该研究小组计划通过向网络添加更多信息层，研究其他消耗大量葡萄糖的细胞类型（例如肌肉细胞）中的葡萄糖反应来继续进行葡萄糖反应的组学分析。

（生物通）

原文标题：

Trans-omic analysis reveals allosteric and gene regulation-axes for altered glucose-responsive liver metabolism associated with obesity. Science Signaling. DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236