经典论文：p53不仅是抑癌基因，也参与代谢调控，肥胖发生等

　　

论文标题：The P72R Polymorphism of p53 Predisposes to Obesity and Metabolic Dysfunction

在几十年的过程中，p53在癌症中的作用是毋庸置疑的，并且已经得以确定，但是该基因在新陈代谢中的作用却知之甚少。之前有研究显示，p53基因在代谢中的作用，可能在该基因的肿瘤抑制功能中，起着至关重要的作用，并且，它还与心脏病、肥胖和2型糖尿病有关。

为了理解“为什么这个关键基因在不同人群中发挥不同的功能”，Wistar研究所分子和细胞肿瘤发生项目主任Maureen Murphy教授及其同事，都关注单核苷酸多态性（SNPs），或一段DNA序列中的单个点变异。在p53中，最常见的SNP发生在氨基酸72，那里有一段核苷酸序列，编码两个氨基酸中的一个：脯氨酸（P72）或精氨酸（R72）。

几十年来，p53的R72变体存在于远离赤道、较寒冷的冬天温度居住的人当中，但是研究不能完全解释为什么会发生这种情况。此外，全基因组关联研究发现，R72变异与体重增加以及2型糖尿病的易感性之间，存在显著的相关性。

Murphy和他的同事研究了携带P72变体或R72变体的小鼠。让这些小鼠正常饮食10周，然后给予它们高脂饮食8周的时间。虽然接受正常饮食，R72变异小鼠表现出轻度的体重增加，但当小鼠被转到高脂肪饮食时，它们出现了更明显的体重增加，R72小鼠的体脂含量比P72小鼠高了至少百分之20。葡萄糖耐量试验表明，在高脂饮食之后，R72小鼠出现了糖尿病前期症状和胰岛素抵抗。

为了证实高脂饮食加剧了R72小鼠中的这些代谢紊乱，他们给两组小鼠喂食正常饮食18周的时间，而不切换到高脂饮食。两组小鼠之间无显著差异，从而表明高脂饮食可引起这些消极的变化。

Murphy指出：“不同于其他大多数的癌基因和抑癌基因，p53基因具有改变这种蛋白质功能的遗传变异。多年来，没有人了解‘为什么这样一个重要的抑癌基因会显示出遗传变异’，更不用说对纬度有响应。”

“现在我们认为，我们明白了其中的原因：R72变异可能已经出现，并已被选定为在气候较冷的地区，因为它增加了身体储存脂肪的能力。不幸的是，这也会导致肥胖、脂肪肝、糖尿病的风险增加。”

Murphy和他的同事们还发现了由p53控制的两个基因：Npc1l1和Tnf，与P72小鼠相比，它们在R72小鼠肝组织中明显不同。Npc1l1与胆固醇吸收有关，而Tnf与肥胖诱导的胰岛素抵抗相关。这些基因作为高脂饮食的“早期反应器”，帮助启动R72小鼠肥胖和非酒精性脂肪性肝病的发展。既然已经存在特异性抑制这些基因的药物，他们用这些药物作为小鼠的日常治疗。使用这两种抑制剂，可显著降低R72小鼠的体重和脂肪堆积。

这项研究还为远离赤道居住的人群中的差异，提供了一个进化的解释。人类的祖先可能经历R72的这种变化，以在寒冷的气候条件下和饥荒的时候，促进能量储存。然而，在现代社会中，我们基因中这种类型的变异是不必要的，反而会导致肥胖和2型糖尿病的风险增加。肥胖也是某些类型癌症的危险因素，因此这些发现也可以解释“为什么p53的R72变异可能会使某些人易于患上癌症”。

本文第一作者、Murphy实验室博士后Che-Pei Pat Kung博士说：“我们发现了‘为什么p53的R72变异与肥胖和2型糖尿病等疾病有关’的确切原因。本研究不但为p53和新陈代谢之间的联系，提供了更为坚实的基础，而且它也表明，靶定Npc111和Tnf，可能是治疗糖尿病的有效策略。”

Wistar研究所的业务开发团队，将使本文中的p53基因敲除小鼠广泛提供给“致力于p53和代谢之间关系”的工业界和学术界发展伙伴。

（生物通）