窦科峰、秦鸿雁最新论文：重要癌症通路互作调控TAMs参与肝癌进展

论文围绕Notch通路调控不同亚群TAMs在肝癌进展中的作用展开研究，从而为肝癌的诊断和治疗提供新靶点、新策略。

　　

生物通报道：肝细胞癌(HCC)正在严重威胁着人类健康，但现有的治疗手段大多收效甚微，寻找新的有效治疗手段已迫在眉睫。肿瘤中浸润的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，在HCC的发生发展过程中发挥重要作用，已成为富有前景的HCC治疗靶标。而HCC TAMs依照起源的不同分为单核细胞来源TAMs(moTAMs)和肝脏组织定居巨噬细胞KC样TAMs(kclTAMs)。Notch通路在moTAMs的分化发育和功能可塑性调控中发挥重要作用，但是对于kclTAMs的作用尚不清楚。

来自空军军医大学西京医院肝胆外科的窦科峰教授研究团队与基础医学院医学遗传学与发育生物学教研室秦鸿雁教授课题组合作，发表了题为“Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma”的最新研究成果，围绕Notch通路调控不同亚群TAMs在肝癌进展中的作用展开研究，从而为肝癌的诊断和治疗提供新靶点、新策略。

这一研究成果公布在著名学术期刊Cancer Research（IF=8.378）上，在国家自然科学基金项目资助下完成。

在这篇文章中，研究人员利用髓系细胞特异性Notch信号阻断及对照小鼠构建原位肝癌模型，发现髓系细胞特异性Notch阻断（RBPJ cKO）导致促进原位肝癌的生长、TAMs增多。他们进一步探究TAMs增多的机制发现RBPJ cKO导致moTAMs的分化受阻，却显著促进kclTAMs增殖，从而代偿性地促进肝癌生长。

在RBPJ cKO促进kclTAMs增殖的分子机制层面上，研究人员发现巨噬细胞中Notch通路阻断促进Wnt/β-Catenin通路的激活从而促进kclTAMs增殖，并进行了体内、体外挽救实验的验证。而且kclTAMs的M2样表型也依赖于Wnt通路的激活。

此外，这一研究团队还利用其他肝癌模型做进一步验证，发现RBPJ cKO在小鼠结直肠癌CMT93转移性肝癌模型中同样促进kclTAMs扩增与肿瘤生长，而且这一表型具有肝脏器官特异性。临床标本研究证实了动物水平的研究，提示肝细胞癌患者TAMs的Wnt激活水平与Notch激活水平呈现负相关关系，而与肿瘤分期呈现正相关关系。

Notch信号调控不同亚群TAMs参与肝癌进展的作用及分子机制示意图

论文创新性的发现：
(1)Notch信号对于不同亚群TAMs的调控作用截然不同，且kclTAMs可以代偿moTAMs的作用，提示近年报道的靶向moTAMs进行肝癌治疗的临床前研究可能需要依赖于Notch对kclTAMs的潜在抑制作用才能发挥更好的疗效。

(2)髓系细胞Notch通路阻断可以通过激活Wnt通路促进kclTAMs的增殖和M2样表型从而促进肝癌进展。提示：Notch-Wnt信号相互作用不仅参与调控细胞命运抉择，而且还参与应对外界信号刺激时细胞功能状态的决定。TAMs中的Notch-Wnt信号相互作用机制有望为临床肝癌患者的诊断与治疗提供新的靶点与策略，具有潜在应用价值。

原文标题：

Ye YC#, Zhao JL#, Lu YT#, Gao CC, Yang Y, Liang SQ, Lu YY, Wang L, Yue SQ, Dou KF*, Qin HY*, Han H. Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma.Cancer Research.2019. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1691. [Epub ahead of print].
 

作者简介
秦鸿雁，现为空军军医大学基础医学院医学遗传学与发育生物学教研室主任、教授和博士生导师。主要从事与发育相关的Notch信号通路的研究，主要研究方向为Notch信号调控单核-巨噬细胞在炎-癌转化中的作用、机制和转化研究。在主持的多项国家自然科学基金和日本振兴学术会（JSPS）博士后奖学金以及参与的973子项目和国家重点研发计划项目的资助下，和课题组成员利用多种基因剔除小鼠和转基因小鼠进行了一系列创新性研究。发表SCI论文45篇，其中以第一/通讯（含共同）作者18篇。IF大于10的5篇。代表性论文发表在Hepatology、J Hepatol、Cancer Res和Nucleic Acid Res等国际知名期刊。获国家发明专利授权1项。主、参编中英文专著7部。研究成果获国家科学技术进步二等奖1项（第9）和陕西省科学技术奖一等奖 2项（第2和第4）。荣获军队育才银奖（2011年）和陕西省青年科技奖（2006年），入选陕西省中青年科技创新领军人才（2016年）。

窦科峰，国家“973”计划首席科学家，何梁何利基金科技进步奖获得者，香港大学荣誉教授，现任空军军医大学第一附属医院全军器官移植研究所所长、肝胆胰外科首席教授。系统并创新研究多项器官移植新技术，主刀及指导完成各类移植手术、肝脏、胆道、胰腺等疑难复杂手术6700余例。以第一及通讯作者发表论文642篇，其中SCI收录106篇；单篇IF最高12.4，被引2902次。主持“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金重点项目等课题20项。主编国内首部《活体器官移植学》、《异种移植学》等专著8部，特邀参编英文专著2部。以第一完成人获国家科技进步二等奖（2次）、中华医学科技一等奖、军队医疗成果一等奖和陕西省科技一等奖（2次）。在中华医学会外科学分会等9个重要学术团体中任主委、副主委，被评为军队科技银星、荣立二等功2次，并被国际器官移植和异种移植协会聘为中国大陆地区唯一高级会员，兼任《中华外科杂志》等18种在副主编或编委。