新型慢性胰腺炎动物模型解读（二）

慢性胰腺炎（CP）是一种较为常见但治疗又十分困难的疾病，其特点为渐进的、不可逆的胰腺形态学变化，是一种连续的或复发性的炎症性胰腺疾病。国内外的众多学者围绕该病的诊断、治疗以及发病机理做了大量的研究。

以往的研究表明，编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变，往往会促进急性胰腺炎的发生，并逐渐发展成慢性胰腺炎。例如，PRSS1（阳离子胰蛋白酶原）、CTRC（胰凝乳蛋白酶C）以及SPINK1（Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂1）的致病突变通过刺激自发激活或干扰保护机制，从而促进胰蛋白酶原转化成有害的胰蛋白酶。此外，慢性胰腺炎的遗传风险也可以通过与胰蛋白酶活性无关的机制来介导，如一些PRSS1突变对胰蛋白酶活性没有影响，但会导致酶错误折叠，引发内质网（ER）应激。同样地，CPA1（羧肽酶A1）突变也在体外引起酶错误折叠，导致CPA1细胞内滞留和降解以及相关的ER应激。

尽管体外观察到的结果支持基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用，支持突变诱导的错误折叠和ER应激，但一直缺乏适当动物模型的证据。这限制了研究人员对疾病机制的了解，也阻碍了新型疗法的临床前试验。接下来就给大家介绍三种近期新报道的CP模型，希望能为你的研究提供参考。

慢性胰腺炎动物模型二： 

研究发现小鼠组织中T7、T8、T9和T209亚型等四种胰蛋白酶原高水平表达，其中T7亚型占胰蛋白酶原总量的40-50%。研究人员试图通过促进T7亚型胰蛋白酶自发激活，从而构建慢性胰腺炎动物模型。在激活肽中引入了Ala突变，以取代Asp23（p.D23A），构建出T7D23A基因敲入小鼠，该小鼠2-3周时胰腺形态是正常的，但4-5周时超过一半小鼠的胰腺变化较大，具体表现为胰管扩张和弥漫性间质纤维化等症状，并且伴有大量炎性细胞浸润，且小叶出现中心局部坏死，类似于慢性胰腺炎的症状（图2）。

图2.T7D23A基因敲入小鼠的病理性变化

淀粉酶是诊断急性胰腺炎最常用的指标。因此，研究人员也测定了各个年龄的T7D23A小鼠血浆中的淀粉酶活性，结果表明胰腺内胰蛋白酶的激活在整个疾病过程中持续存在。为了排除与胰蛋白酶原自发激活无关的疾病机制，研究人员还制备了p.D23A、K24G双突变的小鼠品系，发现胰蛋白酶原错误折叠等机制并不引起T7D23A小鼠的表型。

最后，研究人员将T7D23A小鼠与人类胰腺炎的特征比较，这种新模型概括了人类胰腺炎的临床疾病特点，它总是先发展为急性胰腺炎，然后再发展为不可逆的慢性胰腺炎。总而言之，他们展示了第一个慢性胰腺炎的临床前小鼠模型，该疾病是由胰腺内胰蛋白酶原自发激活的增加所驱动的。这个模型概括了人类慢性胰腺炎的显著特征。

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