RNA甲基化(m6A)有望成为肿瘤治疗新靶点

近期，上海交通大学陈晓宇团队在Mol Cancer杂志上发表了题为“The role of m6A RNA methylation in human cancer”的文章，阐述了RNA甲基化m6A在不同肿瘤发生发中的调控机制，总结了最新进展，并讨论了潜在的治疗策略。

研究背景

近年，随着RNA表观遗传学的兴起，作为明星焦点的m6A RNA修饰，越来越受大众的关注。研究显示，m6A RNA修饰参与调节RNA的代谢过程，且和多种疾病发生相关，如肥胖、不孕、癌症，本文聚焦m6A RNA修饰在癌症中扮演的角色，为大家详细解读m6A RNA修饰在肿瘤中的作用机制。

RNA甲基化大家族

截止2017年底，163种不同的RNA化学修饰被鉴定出来。其中，最常见的化学修饰包括N6-腺苷酸甲基化（m6A）、N1-腺苷酸甲基化（m1A）、胞嘧啶羟基化（m5C）等（见图1）。m6A是真核细胞中mRNAs丰度最高的甲基化修饰，在mRNAs、miRNAs和lncRNAs化学修饰中扮演着重要的作用。在真核生物中，m6A RNA修饰调控RNA终止密码子、5’端的Cap以及3'非翻译末端区域（UTR），从而影响RNA转录、加工、翻译和代谢。近年，随着高通量测序技术的发展，mRNA修饰鉴定方法及其在细胞内已知功能研究的火爆，吸引了越来越多的科研工作者投入m6A研究中。

图1 RNA上的多种甲基化修饰

m6A修饰的分子作用机制

m6A与癌症的发生、发展、和药物应答等密切相关，而m6A RNA化学修饰是如何参与调控呢？m6A 通过m6A酶系统参与肿瘤的发生发展，其酶系统主要由“编码器”、“消码器” 和“读码器”组成，见图2。

图2 m6A酶系统组分

如图3为m6A酶系统参与细胞核中RNA转录、加工、剪接、降解、翻译、维持细胞质中mRNA的稳定性等生物学功能。RNA剪接主要受WTAP、FTO、ALKBH5和YTHDC1调控；RNA processing主要受METTL3 / 14和ALKBH5调控；RNA翻译主要受METTL3、YTHDF1 / 3、eIF3和FMR1调控；RNA降解主要受YTHDF2调控。

图3 m6A RNA甲基化的化学机理和分子机制

转录过程中， m6A RNA修饰参与miRNA加工过程，METTL3和METTL14通过DGCR8识别pri-miRNAs，参与mRNA加工。抑制m6A甲基转移酶会影响基因表达和改变剪接模式，FTO绑定SRSF2调控细胞核mRNA可变剪接。m6A决定细胞质中mRNA稳定和降低mRNA稳定作用。

不同肿瘤中m6A的不同作用机制

文章总结了m6A在急性髓细胞瘤，胶质母细胞瘤，肝癌、结直肠癌、乳腺癌、鼻咽癌等疾病中的作用靶点及功能。

肿瘤是原癌基因和抑癌基因在基因组学和表观遗传学上发生改变和逐步累积基因突变引起的疾病。m6A RNA修饰通过调控原癌基因和抑癌基因，影响肿瘤增殖、分化、肿瘤发生、侵袭和转移。目前已知m6A甲基转移酶（METTL3、METTL14、WTAP）、m6A去甲基化酶,（FTO、ALKBH5）、m6A结合蛋白或识别蛋白（YTHDF2、IGF2BP1）在不同癌种中扮演原癌基因角色，METTL14具有原癌基因和抑癌基因双重角色。原癌基因和抑癌基因表达改变，m6A RNA修饰利用m6A酶系统修饰靶向基因，导致修饰基因mRNA翻译改变，加速肿瘤发生进展，m6A RNA修饰改变可改变肿瘤发展，见图4。

图4 m6A RNA修饰在多种肿瘤中扮演重要角色

如白血病中METTL14通过对MYB/MYC靶向基因进行m6A RNA修饰引起白血病的发生发展，m6A促进白血病患者c-MYC、BCL2、PTEN基因翻译。YTHDF2通过m6A修饰降解mRNA等作用参与肿瘤的发生发展。肺癌中，METTL3 通过增加EGFR和TAZ表达促进细胞生长导致癌症的发生；乳腺癌和结直肠癌中，HBXIP蛋白诱导METTL3抑制肿瘤抑制剂促进乳腺癌的增殖；肝癌中，METTL3与HCC患者的不良预后相关，并且通过YTHDF2介导导致SOCS2转录沉默促进HCC细胞增殖。

总结

m6A RNA修饰在RNA转录调控过程中的作用已经越来越明晰，而肿瘤中m6A RNA修饰的作用机制还需要进一步探索：m6A RNA修饰相关的蛋白家族的生物学功能机制尚不明确；METTL14在肿瘤中具有抑癌基因和原癌基因角色，其在不同癌种中扮演的角色需要进一步探究；m6A RNA修饰的抑制剂在肿瘤进展中初步展示了较好的疗效，未来更多m6A RNA修饰的新型治疗策略还需进一步探索。

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参考文献
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