Cell发现梦寐以求的遗传变异：怎么吃都不胖

在最新的一项研究中，研究人员发现MC4R基因其它可以增加这种大脑受体活性的遗传突变，可以让人体不会超重，这一发现可能有助于新药研究，帮助人们减肥。

　　

生物通报道：剑桥大学的一项新研究表明，英国约有四百万人携带能保护他们免受肥胖，2型糖尿病和心脏病困扰的遗传变异。研究团队指出，这一发现可能有助于新药研究，帮助人们减肥。

多年来科学家们已经知道基因可以影响一个人的体重。在调节体重中起关键作用的基因之一是MC4R，它编码的是黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptor）。这种受体就像大脑中的开关，可以抑制食欲。如果体内这种受体出现了突变，那么就会很人容易增加体重。

在最新的一项研究中，研究人员发现MC4R基因其它可以增加这种大脑受体活性的遗传突变，可以让人体不会超重，这一新发现将有助于新药去“拷贝”这种遗传突变，以达到或保持减肥的效果。

这一研究成果公布在4月18日的Cell杂志上。

领导这项研究的是Wellcome Trust-MRC剑桥代谢科学研究所的Sadaf Farooqi教授和Nick Wareham教授，他们带领Claudia Langenberg博士等人分析了英国50万志愿者（UK Biobank研究）的MC4R基因，找到61种不同的天然存在的遗传变异。虽然这些遗传变异中有一些会让人变得易于肥胖，但也有一些突变会保护人体出现肥胖和一些主要并发症，例如2型糖尿病和心脏病。

大约6％的研究参与者携带遗传变异，导致受体保持“开启”状态。携带这些突变的个体会吃得少，因此他们的体重较轻。具有这些特定变体的两个拷贝（超过千分之一）的人比没有突变的人平均轻2.5千克，而且患2型糖尿病和心脏病的风险降低了一半！

Farooqi教授说：“这项研究证实了遗传学在一些人肥胖的原因中发挥了重要作用，而且有些人有幸拥有能够让他们不肥胖的基因。”

这一发现表明一些苗条的人在保持体重方面确实具有遗传优势。

“这并不意味着我们不能通过吃入的东西来影响我们的体重，但它确实意味着对一些人来说饮食更加有帮助。”

研究人员详细研究了实验中的遗传变异时，他们发现MC4R可以通过一种途径发送信号，这种途径称为β-抑制蛋白途径（beta-arrestin pathway）。之前科学家并不认为它与体重调节有关。新研究指出通过该途径优先发送信号的遗传变异是驱动与肥胖及其并发症保护相关联的因素，并且重要的是，它还与血压降低相关。设计模仿MC4R中保护性突变影响的药物可以提供新的，更安全的减肥疗法。

“一个重要的新兴概念是，预防疾病的遗传变异可以用作开发更有效和更安全的药物的模型，我们的研究结果可能为新一代减肥疗法铺平了道路，这些疗法通过β-抑制蛋白途径激活MC4R。”

“如果没有代谢科学研究所大规模遗传流行病学分析，以及独特的专业知识，我们的工作就不可能实现，”MRC流行病学部主任兼研究所所长 Wareham教授说。

（生物通：万纹）

原文检索：

Reference Lotta, LA, Mokrosiski, J et al. Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity. Cell; 18 April 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.044