Molecular Cell：精子发生过程中染色质高级结构“重编程”模式

　　

哺乳细胞配子发生时期染色质高级结构发生剧烈的重编程模式

在真核生物中，线性DNA通过多层级地折叠以特定的三维结构存在于细胞核中。染色质三维结构对于基因调控、DNA复制和细胞分裂等过程具有重要作用，其异常会导致基因表达失调和发育畸形。哺乳动物中，新的生命由精子和卵子的产生、结合以及随后的早期胚胎发育开启。在形成配子以及全能性胚胎的过程中，染色质需要经历减数分裂等重要的生物学进程，并发生一系列显著的染色质结构重组。然而由于以往的技术所限，人们对这种染色质结构重组的模式、分子机制和功能都知之甚少。

清华大学颉伟教授课题组与南京医科大学吴鑫教授课题组合作，揭示哺乳动物精子发生过程中染色质高级结构重编程模式与分子基础。

这一研究成果以“Reprogramming of Meiotic Chromatin Architecture during Spermatogenesis ”（精子发生过程中减数分裂染色质高级结构重编程）为题，在线发表于国际著名期刊Molecular Cell (《细胞 分子生物学》)。

近年来，借助高通量测序染色体构象捕获（Hi-C）等染色质三维结构研究技术，科研人员获得了不同物种多种类型细胞的全基因组染色体三维结构信息。颉伟课题组通过开发高灵敏染色质构象检测技术，发现哺乳动物受精后具有独特的染色质三维结构和重编程模式，而且发现染色质高级结构在小鼠受精后早期胚胎发育过程中会经历剧烈的重编程(Nature, 2017; Nature Genetics, 2018)。然而，在这个过程中染色质三维结构在分子水平上究竟是如何折叠和重编程的一直不得而知。

在这篇文章中，研究人员通过研究组此前开发的微量细胞三维基因组检测技术sisHiC，研究人员对灵长类（猕猴）精子发生过程中的精原细胞、粗线期初级精母细胞、圆形精细胞和成熟精子进行检测，结果显示，在精子发生过程中，拓扑结构域TAD经历了消失和重建的过程，在粗线期初级精母细胞时期基本消失，此后在精子中恢复到和体细胞类似的水平。

研究人员还发现在粗线期初级精母细胞时期出现了一种特殊的精细化的区室结构（compartment），并且这种结构和转录活性的关系非常紧密，被定义为精细化区室结构Refined Compartment A/B （Refined A/B）。在这个时期，同源染色体联会形成联会复合体，发生同源重组现象。

在小鼠中的研究提示，这种Refined A/B是保守的，而且不会被转录抑制实验消除。如果将精母细胞中联会复合体结构蛋白Sycp2和DNA拓扑异构酶Top6bl突变，则该精细化区室结构无法正常建立，同时拓扑结构域TAD也能够部分恢复。这些结果揭示了联会复合体抑制TAD，促进精细化的区室结构形成的分子基础。

该项成果首次在分子水平上对哺乳动物减数分裂过程中的染色质三维结构进行研究，不仅有助于我们理解从配子发生中染色质高级结构折叠过程，也有助于我们深入理解减数分裂过程中染色质同源染色体配对的分子基础。

原文标题：

Reprogramming of Meiotic Chromatin Architecture during Spermatogenesis

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.11.019。