Nature发现癌细胞恶化全新机制：一类“甜甜圈”DNA

研究人员描述了癌细胞中染色体外，形状如甜甜圈的一类环状DNA如何显著扩增突变癌基因，从而使肿瘤更具攻击性，对治疗产生抵抗力

　　

脱氧核糖核酸DNA不仅在序列上保存有遗传信息，形状结构也具有遗传性。

来自加州大学圣地亚哥分校，斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的科学家们在之前研究的启示下，合作完成了一项最新研究，在癌细胞中发现了一类形状如甜甜圈，具有不同特性的染色体外DNA（ecDNA），这些ecDNA可以改变癌症相关癌基因的表达方式；促进侵略性的恶性行为；并在肿瘤快速发展和抵抗威胁（例如化学疗法，放射疗法和其他疗法）等方面发挥关键作用。

这一研究发现公布在11月20日的Nature杂志上。由霍华德休斯医学院的Howard Y. Chang教授，加州大学圣地亚哥分校Vineet Bafna教授等人共同完成。其中Chang教授出生于台湾，毕业于哈佛大学，现任斯坦福大学首席研究员。

文章作者，加州大学教授Paul S. Mischel表示：“这是一种范式转变（paradigm-shift）。癌症ecDNA的形状不同于正常的DNA，这对于解析癌症生物学和临床影响具有非常重要的意义。”

DNA形状

人类DNA通常形成长而扭曲的双螺旋结构，其中大约30亿个碱基对组成了23对染色体，它们被奇迹般地挤压到每个平均直径只有6微米的细胞核中（如果展开，单个细胞核中的所有DNA都将延伸大约至六英尺，一个人体内的所有DNA加起来的长度超过70亿英里，大约是太阳系直径的两倍）。

在人类和其他真核生物中，正常的DNA通过将其紧密包裹在组蛋白八聚体的蛋白质复合物簇中而紧密地包裹在细胞核中。为了访问和读取DNA的遗传指令，细胞依靠酶和复杂的机械来切割和移动碎片，一次只能访问一部分。

研究人员报告说，癌细胞与细菌具有某些相似之处，细菌通常更容易形成环状DNA。为了研究ecDNA的形状如何影响功能，研究团队开发了致癌染色体外DNA结构图，从中他们发现，癌症中的环状ecDNA尽管缠绕在蛋白质核心周围，但仍然可以访问到，从而产生更多的访问点，快速转录和表达遗传信息。这一功能使肿瘤细胞能够生成大量促进生长的癌基因，并且更快地进化，对不断变化的环境和潜在威胁做出更有力的反应。

Mischel说：“通过证明ecDNA是环状的，然后阐明其表观遗传组织，我们发现了非常强大的功能。人类癌细胞中这种独特的形状与正常人的DNA完全不同。它确实为拧紧的癌症基因组和表观基因组的3D组织提供了新的理解点，理解某些肿瘤细胞为何如此具有攻击性提供了结构基础。 ”

系列研究

该发现基于2017年发表的研究报告，那篇报告称，编码癌基因的环状DNA短片段比以前认为的要普遍得多：在近一半的人类癌症中都有发现，但在正常细胞中很少，因此可能在肿瘤进化，和抵抗化疗等方面发挥作用。

一般认为染色体外的DNA很罕见，但是在2014年的一篇论文中，Mischel及其同事发现，ecDNA通过使肿瘤迅速改变其所含癌基因的量，在某些脑癌耐药性中扮演了重要角色，而且还能决定一个细胞是否会转变为癌细胞。这一发现使癌症生物学家感到惊讶，他们长期以来一直将重点更多地放在了哪些基因促进癌症上，而不是这些基因的定位。

最新发现更加强调了癌细胞没有按照真核细胞相同的生物学规则发挥作用，它们不是通过分裂成遗传上相同的子细胞（这一过程称为有丝分裂，所有真核生物都是这样分裂成成对染色体），将DNA传递给下一代，而是类似于细菌，通过将ecDNA看似随机地分配给子细胞，从而子细胞通过这种机制在一次细胞分裂中获得多个癌性拷贝。这是一个截然不同的遗传过程，可以实现更快的进化和遗传改变。

在最新论文中，研究团队采用了一系列先进技术，比如超微结构电子显微镜，远程光学作图和全基因组测序计算分析等。

“我们使用了许多定制序列分析工具，包括Amplicon Architect和Amplicon Reconstructor，它们通过全基因组测序和光学图谱来重建ecDNA结构，并将这些重建的结构作为框架，对表观遗传数据分层，分析染色体DNA内部和外部之间的差异，”Bafna说。

研究重点：

1.研究人员描述了人类肿瘤细胞中大量发现的染色体外DNA（ecDNA），它们形状类似于甜甜圈，具有不同的特性。
2.ecDNA增强了癌细胞的扩增性，改变了癌基因的表达方式，促进了侵略性行为，并在肿瘤快速发展和抵抗治疗等方面发挥了关键作用。
3.这些发现对于理解癌症的异常生物学以及开发新的，更有效的疗法都具有重要意义。

（生物通：万纹）

参考文献：

Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression

Targeted Therapy Resistance Mediated by Dynamic Regulation of Extrachromosomal Mutant EGFR DNA

Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity