新研究推翻了癌症代谢理论的教条

加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的科学家们发现，鳞状细胞皮肤癌不需要增加葡萄糖摄入来促进其发展和生长，这与长期以来人们形成的癌症代谢看法意见相左。

　　

无论是否耗尽葡萄糖，都不影响癌症形成

该研究由Heather Christofk和Bill Lowry领导发表在Nature Communications。

癌症代谢理论的一个基本原则是癌细胞需要糖酵解，它们比正常细胞消耗更多的葡萄糖，产生更多乳酸。这种被称为好氧糖酵解（或Warburg 效应）的现象已经在数千个实验中被观察到了，进而激发了通过阻止癌细胞增加其葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长的治疗方法。迄今为止，这种治疗方法还没在临床实验中成功过。

考虑到临床局限性，Christofk和Lowry决定着手研究增加葡萄糖消耗是否真的对癌症的形成和生长必不可少。

他们决定使用鳞状细胞皮肤癌作为模型来研究这个问题，因为近年来，他们对这种癌症的性质有了两个关键的发现。

2011年，他们确定鳞状细胞皮肤癌（形成于皮肤表面的薄而扁平的细胞）起源于毛囊干细胞。毛囊干细胞为人的一生生产毛发，大部分保持不活跃状态，但在新的毛发周期（新毛发生长发生时）迅速活跃起来。2017年，他们发现这些毛囊干细胞正在进行糖酵解，增加其葡萄糖消耗，以备快速激活和生产毛囊。

“这些发现让我们质疑：鳞状细胞皮肤癌细胞是否糖酵解？它们是为了促进快速生长才改变的新陈代谢，还是起源于毛囊干细胞的糖酵解？”分子、细胞和发育生物学教授Lowry说。

为了回答这个问题，研究小组在动物模型中研究了限制其葡萄糖消耗的基因工程毛囊干细胞发展为鳞状细胞皮肤癌的过程。具体地说，他们将一种名为乳酸脱氢酶A的基因去活化，该基因对细胞将葡萄糖转化为乳酸的最后一步进行催化。失活该基因阻止了最后一步的发生，进而导致细胞显著减少葡萄糖消耗。

但是，这种变化对癌症的发病率或进展没有影响。当面对不足葡萄糖时，模型中的癌细胞仅仅改变了它们的新陈代谢，从氨基酸谷氨酰胺中获取能量。

“这些发现表明肿瘤具有代谢弹性，可以利用葡萄糖以外的营养物质促进生长，”生物化学和分子医学药理学副教授Christofk说。“了解癌症生长所需的所有营养素，对研制成功靶向癌症代谢的药物至关重要。”

研究小组通过使用基因改造增加毛囊干细胞葡萄糖消耗进行逆向实验，再次检查该过程，他们最初设想刺激葡萄糖摄入会使肿瘤长得更快，但事实并非如此。

本文一作Lowry实验室的博后Aimee Flores说：“这些细胞仍然会形成癌症，但它们并没有更快的发展，也没有更严重的问题。该疾病的行为与进展与我们在葡萄糖消耗减少模型中观察到的非常相似。”

下一步，研究小组将进行实验，以确定葡萄糖和谷氨酰胺同时消耗是否能阻止鳞状细胞皮肤癌生长。“如果限制这两种营养物质被证明是有效的，那么意味着联合疗法可能有助于临床实践，”Lowry说。

已有证据表明，这种联合疗法可以治疗鳞状细胞肺癌，Lowry同事，琼森综合癌症中心副教授David Shackelford发现鳞状细胞肺癌在不能增加葡萄糖消耗时会代谢谷氨酰胺。

Shackelford和其合作者，包括Christofk ，确定了两种药物，当联合使用它们时，可能通过减少两种营养元素摄取阻止鳞状细胞肺癌生长。

尽管结果看起来有些令人鼓舞，但真正带来鳞状细胞肺癌联合疗法的道路是漫长的，Lowry警告，你添加到治疗中的每一种药物都有其自身风险和副作用。因此，确定和测试对人类既安全又有效的联合疗法是一个漫长而艰巨的过程。

了解细胞代谢分析在癌症研究中的应用

原文检索：Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin

（生物通：伍松）