评估美国癌症基因组图谱

　　

苏黎世联邦理工大学（ETH）生物信息学教授Gunnar Rätsch课题组评估了迄今为止最大规模的癌症医学基因组数据：美国癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）。该图谱中包含来自33种癌症的几千名癌症患者肿瘤细胞DNA和RNA水平遗传信息。

在这项评估工作中，ETH科学家发现了一些新的癌症特异分子变化。

以前的癌细胞遗传分析大多集中在DNA水平，检测基因是否携带肿瘤特异性突变以及基因在肿瘤中是否特别活跃或不活跃。

如今，ETH的研究人员又进一步研究了负责转录细胞DNA的RNA分子。在RNA作为蛋白质生物合成模板之前，它们必须经历一系列转化过程：由专门的酶对RNA分子进行切割，再将目标序列连接在一起。RNA分子可以以不同方式拼接，科学家称之为“选择性剪接”。换句话说，同一个基因模板，通过不同RNA分子可以生产出不同形式的蛋白质。

选择性剪接频繁出现

分析肿瘤特异性剪接，Rätsch和同事在8705名癌症患者的RNA序列中发现了几万种以前从未描述过的选择性剪接变体，这些变体在许多癌症患者身上反复出现。

对大多数有数据的癌症类型来说，肿瘤组织发生选择性剪接的频率比健康组织中更频繁，肺腺癌尤其明显，它的肿瘤组织选择性剪接发生率比健康样本高30%！

在这项研究中，研究人员指出了哪些导致高比率选择性剪接的分子因素。其中一些起促进作用的基因突变是已知的，该团体还鉴定出了其他4种相关基因。

免疫疗法新思路

癌症导致细胞功能和内部分子改变，“你可以说癌细胞的运转齿轮里掺了沙子，”博后学者、文章一作André Kahles说。“在分子水平上，很长时间以来我们认为是个体DNA突变导致的不同形式，现在我们看到，它在很大程度上是因为不同类型的RNA剪接造成的。”

研究人员说，并非所有新发现的RNA分子变化都必然导致癌细胞功能改变。但是这些分子差异可以提示新治疗方法，例如，某些典型的癌症剪接模式更适合免疫疗法。

在现阶段，只有少数癌症患者可以使用免疫疗法，因为大约只有30%病例携带可用于免疫治疗的肿瘤特异性标志物。新发现的选择性剪接变化导致的蛋白质变化，或许可作为新肿瘤特异性标志物，而这些标志物在75%癌症病例中都有存在。

此外，科学家认为，肿瘤组织具有更多剪接操作的特点使其更容易受到非靶向免疫治疗影响。他们希望联合其他机构共同探索这个假设。

为了分析几百兆字节的原始数据，科学家们需要海量计算时间和快速存储系统。“如果没有超级计算机，我们不可能完成这项任务，”ETH教授Rätsch说。在ETH IT服务建立的Leonhard Med计算机系统的帮助下，科学家们可以安全地处理庞大的基因组和其他医疗数据集。

原文检索：Comprehensive Analysis of Alternative Splicing Across Tumors from 8,705 Patients

（生物通：伍松）