T细胞去哪了？《Nature》子刊揭示禁锢免疫疗法的真正敌人

　　

胶质母细胞瘤对机体免疫系统具有非同寻常的影响，它会导致循环T细胞数量急剧下降，干扰机体防御系统。现如今，虽然免疫疗法越来越多地被用于激发身体抵抗侵袭性肿瘤的本能，但是有关T细胞的去向，科学家们也不是很清楚。

杜克癌症研究所的一项新研究在胶质母细胞瘤患者体内追踪到了“迷失的”T细胞。根据8月13发表在《Nature Medicine》杂志上的一篇文章，骨髓中含有大量T细胞，这是因为胶质母细胞瘤或其他转移至脑的肿瘤，甚至损伤，对大脑的刺激过程限制了这部分T细胞的出路和功能。

这项发现指明了一个辅助治疗癌症的新探索领域，或许可以通过释放骨髓T细胞，提高现有免疫疗法的有效性。

“限制所有免疫疗法的核心问题是免疫系统瘫痪，特别是胶质母细胞瘤和扩散到大脑的肿瘤，”文章一作、神经外科系脑肿瘤免疫疗法项目主任Peter E. Fecci博士说。“如果我们的目标是激活T细胞，但实际上根本没有T细胞可用，那么这种治疗就像一个无底洞。”

Fecci说，研究小组观察到许多新确诊为胶质母细胞瘤的患者，即使在接受手术、化疗和放疗之前，他们体内的T细胞亏损程度竟然与发病期的艾滋病患者的免疫系统相当。

正常人的CD4辅助T细胞计数超过700-1000，未经治疗的胶质母细胞瘤患者只有200或更少，这标志着免疫功能下降，更容易受到各种感染，并导致癌症迅速发展。

起初，研究人员试图在脾脏中寻找缺失的T细胞，已知在特定疾病状态下，脾脏是T细胞的病理性避难港，但是癌症患者的脾脏尺寸异常的小，同理，另一个T细胞避难所，胸腺也小。

他们决定检查骨髓，想看看是不是生产受到了阻碍，结果在这里却找到了大量T细胞。

“这非常奇怪，任何疾病状态都不存在这种现象，” Fecci说。“似乎是大脑指示T细胞待在那里，显然，大脑被肿瘤篡改了，从而限制了免疫系统攻击肿瘤的能力。”

当他们进一步研究这些被雪藏的T细胞时，他们发现它们缺少一个名为S1P1的细胞表面受体，而该受体是促使它们离开骨髓和淋巴系统的关键。没有这把“钥匙”，它们就无法流通，更不用说抗感染或抗癌了。

Fecci说，他们正在努力了解大脑如何触发S1P1受体功能紊乱，目前的理论是，这些细胞接到了从细胞表面缩回细胞内部的信号指示。

“有趣的是，当我们恢复小鼠T细胞的S1P1受体，T细胞理所当然地离开了骨髓并进入肿瘤，所以我们了解到整个过程是可逆的。”

目前，该团队正在与2012年诺贝尔化学奖得主、杜克科学家Robert Lefkowitz博士（S1P1类受体的发现者）合作，努力研发恢复细胞表面受体的分子。“我们希望这项发现为免疫疗法的大范围普及补充了一个缺失环节，”Fecci说。“反过来，也可能提供一种新方法来‘贮藏’T细胞缓解自身免疫性疾病。”

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原文检索：Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors

（生物通：伍松）