Cell解答衰老之谜：造成血管衰老的原因是什么？

　　

生物通报道：人到50岁，身体就会变得越来越衰弱，其中一个主要原因在于动脉老化，那有没有能逆转血管老化问题，恢复年轻活力的方法呢？

虽然有些像是天方夜谭，但是根据哈佛医学院研究人员的一项新研究，答案居然是肯定的。

这篇发表于3月22日的Cell杂志上的新论文找了影响血管老化及其对肌肉健康的关键细胞机制，并在小鼠中成功地扭转了这一过程。

文章通讯作者，哈佛大学医学院遗传学教授David Sinclair说：“我们已经发现了一种通过增加体内自然存在分子的含量来逆转血管老化的方法。”

血管衰老

随着年龄的增大，我们的身体变得虚弱且脆弱。一系列生理变化导致了机体各方面功能的下降，到底我们细胞内发生了什么会引发衰老的生物学变化呢？这是一个一直困扰Sinclair的问题。

在衰老过程中，我们最小的血管会萎缩并死亡，导致血流量减少，并使器官和组织的氧合作用受损。血管老化会引发一系列疾病，如心脏和神经系统疾病，肌肉损失，伤口愈合受损和整体脆弱等。

科学家们发现，流向器官和组织的血液流失导致了毒素积聚和低氧水平。血管内的内皮细胞对于维持血管的健康和生长至关重要，而血管的健康也是向器官和组织提供富含氧气和营养的关键因素。但随着这些内皮细胞老化，血管萎缩，新血管不能形成，并且血液无法正常向身体的大部分部位流动。这种变化在肌肉中特别明显——因为肌肉中有大量的血管，需要依靠强大的血流维持功能。

随着年龄的增长，肌肉开始萎缩并变得更弱，这种状况被称为肌肉衰减征（Sarcopenia）。这个过程可以通过有规律的锻炼来减缓，但是缓慢的锻炼对缓解这种症状的作用会越来越少。

Sinclair想知道：究竟是什么限制了血液流动并导致了这种不可避免的衰退？ 为什么连锻炼都失去了维持肌肉活力的保护力？这个过程是否可逆？

在一系列实验中，研究小组发现了其中的机制：随着内皮细胞开始失去一种称为sirtuin1（SIRT1）的关键蛋白，血流量减少了。之前的研究表明SIRT1能延缓衰老并延长酵母和小鼠的寿命。

研究显示，SIRT1丢失是由NAD +的缺失造成的，NAD +是一个多世纪前发现的蛋白相互作用和DNA修复的关键调控因子，Sinclair等人之前的研究也表明，NAD +会随着年龄增长而下降。

神奇的因子

研究表明，NAD +和SIRT1为血管内皮细胞和肌肉细胞之间的沟通提供了一个关键的接口。

实验表明，在年轻的小鼠肌肉中，SIRT1信号被激活并产生新的毛细血管，为组织和器官提供氧气和营养。然而，当NAD + /SIRT1活性随着时间的推移逐渐减少时，血流也会减少，从而导致肌肉组织缺乏营养并缺氧。

当研究人员在年轻小鼠的内皮细胞中删除SIRT1时，他们发现毛细血管的密度和毛细血管的数量显著减少。内皮细胞缺乏SIRT1的小鼠运动耐受性差，只能跑SIRT1没有缺失的小鼠的距离的一半。

为了确定SIRT1在运动诱导血管生长中的作用，研究人员观察了SIRT1缺陷小鼠如何对运动产生反应。经过长达一个月的训练后，SIRT1缺陷小鼠的后腿肌肉与内皮细胞中具有完整SIRT1的同龄小鼠相比，运动后形成新血管的能力显著降低。

研究发现，肌肉紧张释放的生长刺激蛋白能诱导运动诱发的血管形成，其中SIRT1似乎就是传递肌肉向血管生长因子信号转导的关键信使。

实验表明，缺乏SIRT1的内皮细胞对运动肌肉释放的生长刺激蛋白无法做出应答。

“这就好像这些细胞对肌肉发出的信号已经失去应答，”Sinclair说。

他补充说，这一现象也解释了为什么年龄相关的SIRT1丢失会导致肌肉萎缩和血管消亡。

由于实验揭示了SIRT1在运动诱发血管形成中的关键作用，研究人员想知道提高SIRT1水平是否会刺激血管生长并避免肌肉萎缩。

对于锻炼的意义

科学家们将目光投向了NAD +，NAD +是一种在许多生命形式中都保守存在的分子，随着年龄的增长而减少，之前的研究表明这种因子能刺激SIRT1的活性。

“我们推测，NAD+水平下降会降低SIRT1活性，从而干扰老龄小鼠生长新血管的能力，”文章第一作者Abhirup Das说，他是Sinclair实验室的博士后研究员，目前是为哈佛医学院的一位访问学者。

为了检测这个假设，研究员使用了一种名为NMN的化合物，这是NAD +的前体，此前曾被证明在修复细胞DNA和维持细胞活力中发挥作用。

在实验室培养皿中，研究人员发现来自人体和用NMN处理的小鼠的内皮细胞显示增强的生长能力和减少的细胞死亡。

在实验室皿实验中，来自人和小鼠的内皮细胞用NMN处理后能增加的生长能力，减少细胞死亡。

接下来，团队给一组20个月大（相当于70岁的人类年龄）的小鼠连续服用两个月的NMN，结果发现NMN治疗可恢复小鼠的毛细血管和毛细血管密度。血液流向肌肉也增加了，这都显著高于未接受NMN治疗的相同年龄小鼠的肌肉血液供应量。

不过，最显著的效果是衰老小鼠的运动能力。

研究显示，与未处理的小鼠相比，治疗后小鼠的运动能力提高了56-80％。NMN治疗的小鼠的平均跑步长度为430米，即约1,400英尺，而未经处理的同龄小鼠平均跑步长度为240米（780英尺）。

为了观察NMN的效应是否可以进一步增强，研究人员在治疗方案中增加了第二种化合物。化合物NaHS是硫化氢的前体，也能促进SIRT1的活性。

结果显示一组32个月大（相当于人类年龄90岁）的小鼠接受四周的组合治疗后，能比未接受治疗的小鼠，活动性增加两倍。

有趣的是，NMN治疗并未改善年轻久坐小鼠的血管密度和运动能力。不过，它确实能够促进经常运动的年轻小鼠的血管形成和运动能力。

“这一研究指出：年龄在血管和肌肉之间的相互作用中起着关键作用，NAD +和SIRT1的丢失是中年后锻炼效果不佳的原因，”Das说。

此外，对于另一类人——那些坐在轮椅上的或那些行动不便的人，这项研究也意义重大。

（生物通：张迪）

原文标题：

Impairment of an Endothelial NAD(+)-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging

Amino Acid Restriction Triggers Angiogenesis via GCN2/ATF4 Regulation of VEGF and H2S Production