赶紧停手！Tau靶向药物并非阿尔兹海默症治疗良策

数百篇论文以及各种网站和教学资料都明确写着：tau的角色是稳固脑神经元（特别是轴突）的微管，而这篇文章倾覆了我们对tau的基本理解……

　　

近15年来，超过400项阿尔兹海默症（AD）新药临床试验告以失败，在顽敌面前全球制药巨擘纷纷弃甲投戈。

靶向β淀粉样蛋白的药物遭受一连串挫折后，锲而不舍的相关组织将目光投向了tau蛋白，近年来许多文章论述，该蛋白异常和过量堆积是AD发病的关键。重燃希望之余，几家公司已经开始临床试验检验靶向tau蛋白的候选药物了。

然而，本周《Current Biology》的一篇文章为不少靶向Tau的策略蒙上了一层雾霾。

德雷塞尔大学医学院的研究人员发现，当全世界都以为tau蛋白可以稳固脑细胞微管时，他们的新研究表明：在神经元中，tau的实际作用是促进微管生长并保持动态活跃。

“对大脑认知功能来说，微管结构的稳固和活跃相当重要，”医学院助理教授Liang Oscar Qiang博士说。“我们认为，大脑需要这么多tau的原因是为了确保微管永远有一个强健的动态组分可用，缺乏tau，脑内大量微管就‘固定不变’了。”

所以，目前临床试验中所有以稳固微管为目标的AD和其他tau神经退行性疾病药物可能都是无效的，神经生物学和解剖学系教授Peter Baas博士说。

“流行的理论认为，神经变性疾病患者的微管因为不太稳定，所以日渐流失。但是，我们的研究表明，随着tau的耗竭，患者实际上损失的是微管的动态区域，”Baas说。“换句话说，稳定微管的‘神经退行性疾病’治疗药物，可能会使事情变得更糟。”

微管（microtubules）是构成细胞基本结构的管状聚合物，也起到跨细胞运输作用。它们包含具有稳定结构的区域和保持动态变化的区域，两种结构对细胞功能都有生物学意义。

tau是AD的标志性蛋白之一。在患者大脑中，tau从微管中游离出来并形成神经纤维缠结，阻碍营养物质供应，造成神经元细胞死亡。

目前，作为AD潜在疗法的保护微管稳定性的药物正在研发中，数百篇论文以及各种网站和教学资料都明确写着：tau的角色是稳固脑神经元（特别是轴突）的微管。

20年前，被淹没在广泛信念中的一组研究曾经报道：tau可能并不负责维持微管的稳定性。德雷塞尔大学的研究人员决定通过消耗体外培养大鼠神经元的tau，比较后续4天内轴突微管水平变化来深入探讨这个问题。

他们发现，轴突的微管体积逐渐减少，但不是因为它们不稳定，而是因为微管的动态区域优先发生缺损。事实上，tau耗尽反而让剩余的微管“更稳固”而不是“不稳定”。这倾覆了我们对tau的基本理解。

“tau的真正功能是保护微管的动态区域不被‘固定’和按需延长，”Bass说。

与其说tau像铁路轨枕，不如说它们允许微管保持恒定运动的角色更像桥墩，如果缺乏tau，桥就会开裂。

研究人员认为，MAP6才是真正的“微管稳定剂”，在体外培养的神经元中，研究人员发现，当tau被耗尽时，MAP6反而在微管上呈现扩散状分布，这可以解释为什么失去tau，微管变得更加稳定。

研究小组下一步打算在成年啮齿动物大脑中重复类似实验，如果实验结果能被复制，他们将设法寻找基于保护微管动态区域免于丢失的新疗法。

动物宿主蛋白质-微生物病原蛋白质互作研究

原文检索：Tau Does Not Stabilize Axonal Microtubules but Rather Enables Them to Have Long Labile Domains

（生物通：伍松）