近200个新非编码DNA如何影响癌症？

我们常说基因突变可能导致癌症，今天（4月2日）加州大学圣地亚哥分校和Moores癌症中心的研究人员在《Nature Genetics》上报道了约200个新致癌非编码DNA突变，这些曾被人忽视的遗传突变在癌症中起着令人惊讶的重要作用。

　　

基因是遗传的基本单元，是指导细胞合成蛋白质的“秘方”。蛋白质不但是细胞的建造者，也是各项功能的执行者，任何一种蛋白质的生产出现异常都可能导致疾病或者死亡。

然而，人类基因组中，大约98%的DNA并不编码蛋白质，它们被统称为“非编码DNA”。大部分非编码DNA的功能尚未被认知，一些研究表明，绝大多数癌症相关基因突变位于非编码区，但是关于它们如何影响肿瘤发育或生长还是一个有待探索的领域。

“尽管已知大多数癌症相关突变位于基因以外的区域，但是它们的数量太多，以至于很难判断哪些是实际起作用的，哪些只是背景噪音，”文章通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授Trey Ideker博士说。“这是我们首次发现的近200个非编码DNA癌症相关突变，比我们过去已知的多199个。”

迄今为止，功能研究最透彻的癌症相关非编码突变位于端粒酶逆转录酶基因（telomerase reverse transcriptase gene，TERT）的启动子区，这是研究人员利用癌症基因组地图（Cancer Genome Atlas，TCGA）超过15000名人类肿瘤代表的基因组数据得出的结论。在许多肿瘤类型中，该区域的突变导致了TERT表达水平增加。

如今，得益于ENCODE和Roadmap发布的非编码区广泛参考地图和潜在的转录调控关系基因，Ideker课题组才从许多干扰性混淆信息中准确地鉴定出了有功能影响的非编码突变。

“世界上没有两片相同的叶子”，也几乎没有携带相同突变的癌症患者。如果Ideker课题组想知道有哪些癌症相关非编码突变，他们必须探索这样几个问题：哪些突变是噪音？或者所有突变都有功能，它们的具体功能是什么？它们在不同病人之间有什么差异？

“我们的秘诀是寻找基因表达变化，”Ideker说。Ideker团队在TCGA数据基础之上系统性地比较了930名癌症患者（跨22种癌症类型）的肿瘤样本和正常组织样本的全基因组测序（WGS）结果，再将其与mRNA表达数据和参考转录互作地图进行比较，总共鉴定了3.5 × 10⁷个体单核苷酸变异（SNVs），将50 bp之间的集群的非编码SNVs分组，以定义循环突变位点。然后测试每个位点与mRNA表达变化靶基因的关系。

研究团队在193个体eQTLs和196个基因表达水平变化之间，鉴定了206个监管互作。88%的病理样本至少携带其中1个位点，说明转录非编码突变的转录失调是大多数肿瘤的一般性质。除了TERT启动子，研究人员发现了DHX34（43% 弥漫性大B淋巴细胞瘤携带该基因突变）、TUBBP5（29%淋巴瘤和17%肝癌）、HYI（21%黑色素瘤）和PCDH1（19%急性髓系白血病）等表达相关循环突变位点。

他们在体外测试了近200种新突变的其中3个，在细胞中观察这些非编码突变如何影响基因表达变化。“举个例子，我们发现一种非编码突变影响了DAAM1基因表达，”文章一作博后研究员Wei Zhang博士说。“DAAM1的激活使肿瘤更具侵袭性，侵犯周围组织能力增强。”

下一步，研究人员将尝试将这些非编码基因突变与编码基因突变结合起来，从而确定某些癌症亚型，例如某些类型乳腺癌具有编码和非编码突变两种共同模式。他们的目标是通过鉴定病人的突变模式，为诊断或预后提供线索，或者提示特定的治疗方案。

当医生和科学家们提及“癌基因”时，他们通常谈论的是几百个已知基因，这些基因突变明显助长了肿瘤形成和增殖生长。当基因发生突变，基因编码蛋白的生产受到阻碍或导致故障版本蛋白生产。研究癌症相关基因突变是为了更有针对性地抑制肿瘤生长，致力于这些研究的学科被称为个性化或精准医学。

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原文检索：A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression

（生物通：伍松）