《Cell》：如何根据癌症基因组图谱分析肿瘤

　　

生物通报道：2005年美国国立癌症研究协会（NCI）和国家人类基因组计划研究协会（NHGRI）各投入资金5千万美元，准备进行一项为时3年的癌症基因组试验性质的计划，主要目的是分析全面测序癌症基因序列改变是否对了解癌症和获得新的诊断治疗方法有一定的帮助。

时至今日，这一计划已经取得了许多成果，最新Cell杂志公布了泛癌症图谱（Pan-Cancer Atlas），这也是癌症基因组图谱（TCGA）的收官项目，同期Cell杂志介绍了根据癌症基因组图谱分类的肿瘤类型列表，以及相关的一些主要发现（每种肿瘤类型的标记论文）。

在数据生成方面，该项目已经取得无可争议的成功。自其成立的近十年以来，总投资共有3.75亿美元，TCGA包含了来自16个国家150多位研究人员的科学贡献，表征了来自超过25种不同癌症的100,00份肿瘤。它的20字节数据包括1000万个突变，到目前为止它们已经发表在TCGA研究网络的17种出版物上，并被数百篇论文引用。这些惊人的数字反映出项目的指数增长，通过样本收集、测序和分析技术的快速发展，这一切都成为可能。

TCGA项目不断涌现出大量的信息。TCGA数据已被用来寻找新的突变，定义固有的肿瘤类型，确定泛癌症的异同，揭示耐药机制和收集肿瘤进化的证据。毫无疑问，我们现在可以以前所未有的细节来研究癌症，但是我们远远还不能解释这种疾病的全貌并阐明其机制。

一些TCGA研究人员认为，通过持续寻找新的癌症变化，可以获得更多的见解。但是，最近的估计强调了获得癌症测序饱和度的艰巨任务：根据背景突变率，为了检测到1%概率的变化，一些肿瘤类型需要超过10,000个样本的表征。因此，美国国家癌症研究所（NCI）癌症基因组办公室主任Louis Staudt宣布，TCGA研究网络现在将致力于运用全基因组测序，扩大三种所选肿瘤类型的特征：肺腺瘤、结肠癌和卵巢癌。目的是，发现只存在于2%肿瘤中的变化，以及发现以前可能错过的变化，例如易位。

这个试点项目还将努力克服过去的财务和后勤障碍。样品的获得——TCGA的一个最大的财政负担，现在将配合正在进行的靶向癌症疗法临床试验，从而使得我们对不同癌症阶段的基因型和表型有一个更完整的描述。重要的是，NCI将投入资源以确保测序数据的可访问性和正确分析。新发掘的NCI Genomics Data Commons将提供一个门户，为基因组数据用户提供交互式的支持和最佳方法。本试点研究的结果将确定，一种类似的方法是否会应用到更广泛的肿瘤中。

测序仍在继续，尽管规模较小，但对于解决下一步却很重要。这将需要新的努力、创造力和来自于癌症群体的勇气，以及资助机构强有力的支持。

TCGA数据的转换已经提出一些挑战和解决方案。首先，研究人员正在开发更好的计算模型，以在遗传背景噪声（乘客）中，确定相关的变化（司机）。这可能会降低数据的复杂性，但是功能性研究必须扩展到遗传学研究的维度。例如，基因组编辑工具（如CRISPR-Cas9）的最新进展，提供了前所未有的能力，以快速、可扩展的和更具成本效益的方式，来研究遗传变异。

但是要获得有意义的见解，我们需要研究复杂和异质性生理性肿瘤环境中的遗传改变。这将需要将细胞系、类器官和患者来源的模型合并到一个流程中，从而进行高通量的遗传变异功能测试。此外，癌症基因组学和临床实践之间的更好整合，将允许我们直接鉴定表型-基因型。

TCGA代表癌症研究领域的一项重大贡献。癌症基因组转化为机制性见解和未来的治疗方法，将其研究结果带到一个新水平，将开创癌症研究的新时代。

原文标题：

TCGA-Analyzed Tumors